UZUNLAMASINA ÇALIŞMALARIN ANALĐZĐNDE KARMA ETKĐ MODELLERĐ

Transkript

1 TÜRKĐYE CUMHURĐYETĐ ANKARA ÜNĐVERSĐTESĐ SAĞLIK BĐLĐMLERĐ ENSTĐTÜSÜ UZUNLAMASINA ÇALIŞMALARIN ANALĐZĐNDE KARMA ETKĐ MODELLERĐ Beza DOĞANAY BĐYOĐSTATĐSTĐK ANABĐLĐM DALI YÜKSEK LĐSANS TEZĐ DANIŞMAN Yrd.Doç.Dr. S. Kenan KÖSE 7-ANKARA

2 ĐÇĐNDEKĐLER Kabul ve Ona... Đçndekler... Önsöz... v Smgeler ve Kısaltmalar... v Şekller... v Çzelgeler... v.gđrđş..... Karma Etk Modellernn Tarhçes Tekrarlı Ölçümlern Analznde Yagın Olarak Kullanılan Dğer Yöntemler Tekrarlı Ölçümlerde Tek Değşkenl Varans Analz Tekrarlı Ölçümlerde Çok Değşkenl Varans Analz Doğrusal Karma Etk Modeller Rasgele ve Sabt Etkler Karma Etk Modellernn Avantajları Tamamlanmamış Ver Yapısı Genel Doğrusal Karma Etk Model Bast Doğrusal Regreson Model Rasgele Kesm Noktası Model Tam Smetr ve Sınıf Đç Korelason Rasgele Kesm Noktası ve Rasgele Eğm Model Matrs Gösterm Đk Aşamalı Modeln Matrs Gösterm Đlk Aşama Model Đknc Aşama Model Rasgele Etkler Kovarans Yapısının Tekrarlı Ölçümler Arası Kovaransa Katkısı Kestrm Yöntemler En Çok Olablrlk Kestrm (EÇOK) Bağımsız Ölçümler Đçn EÇOK... 37

3 v.4... Đlşkl Ölçümler Đçn EÇOK Kaıp Gözlem Durumları Sınırlı En Çok Olablrlk Kestrm (SEÇOK) Rasgele Etkler Đçn Önkestrm Koşullu Beklenen Değer Koşullu Beklenen Değer ve Normal Dağılım En Đ Doğrusal Yansız Önkestrc (EĐDYÖK) Bresel Ortalamanın Kestrlmes Ağırlıklı Ortalama Olarak EĐDYÖK GEREÇ VE YÖNTEM Ugulama Verler Ugulama Yöntemler PROC MIXED Đşlem PROC GLM Đşlem Doğrusal Karma Etk Modeller ve Tekrarlı Ölçümlerde Varans Analz Algortmaları BULGULAR Karma Etk Modellerne At Sonuçlar ve Model Seçm Karma Modellerne Đlşkn Uum Đstatstkler ve Sabt Etklern Testler Model Seçm Model V e Đlşkn Sonuçlar Tekrarlı Ölçümlerde Varans Analz Sonuçları TARTIŞMA SONUÇ VE ÖNERĐLER ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR... 9 ÖZGEÇMĐŞ... 93

4 v ÖNSÖZ Tezm süresnce benden lgsn ve desteğn esrgemeen değerl danışman hocam Yrd.Doç.Dr. S. Kenan Köse e, çalışmanın gerçekleşmes çn gerekl ortamı hazırlaan A.Ü.Bostatstk Bölümü Başkanı değerl hocam saın Prof.Dr. Ersöz Tüccar a, Bana vakt aıran ve hçbr zaman ardımlarını esrgemeen değerl hocam Doç.Dr. Atlla Hall Elhan a, lgsnden dolaı değerl hocam Yrd.Doç.Dr. Yasemn Genç e, çalışmanın ugulama aşamasında verdğ desteğ ve sabrından dolaı sevgl Eren Demrhan a, lg ve anlaışlarından dolaı tüm Bostatstk Anablm Dalı çalışma arkadaşlarıma, Tez çn ugulama verlern sağlaan Ankara Numune Eğtm ve Araştırma Hastanes, Fzk Tedav ve Rehabltason Klnğ nden Uzm.Dr. Dlek Keskn e, Her zaman ben destekleen, gösterdkler sabır ve sevgden dolaı AĐLEM e, tez çalışmamın her anında bana destek olan Emre e çtenlkle teşekkür ederm.

5 v SĐMGELER ve KISALTMALAR AIC ANOVA BIC EÇOK EĐDYÖK EKNKYK GEKK MANOVA SEÇOK : Akake blg krter : Tek değşkenl varans analz : Schwartz Baesç blg krter : En çok olablrlk kestrm : En doğrusal ansız ön kestrc : En küçük normlu karesel ansız kestrc : Genelleştrlmş en küçük kareler : Çok değşkenl varans analz : Sınırlı en çok olablrlk kestrm

6 v ŞEKĐLLER Şekl.. Rasgele kesm noktası modelnde herhang k bree ve popülasona at zaman çndek anıt eğlmler... 9 Şekl.. Rasgele ölçüm hataları eklendkten sonra zaman çndek marjnal ve koşullu ortalama anıt profller... Şekl.3. Ölçüm hataları eklendkten sonra zaman çndek marjnal ve koşullu anıtlara at profller... 3 Şekl 3.. Hastanede tedav alanlarda flekson değerlernn zaman çndek değşm Şekl 3.. Ev programı alanlarda flekson değerlernn zaman çndek değşm... 68

7 v ÇĐZELGELER Çzelge.. SAS programında karma etk modeller analz çn ver grş Çzelge.. SAS programında tekrarlı ölçümlerde varans analz çn ver grş... 6 Çzelge.3. Proc mxed şlem... 6 Çzelge.4. Proc glm şlem Çzelge.5. SAS programında doğrusal karma etk algortmaları Çzelge.6. SAS programında tekrarlı ölçümlerde varans analz algortması Çzelge 3.. Gruplara göre tanımlaıcı statstkler Çzelge 3.. Model I: zaman sürekl, rasgele kesm noktası ve rasgele eğm model çn sonuçlar Çzelge 3.3. Model II: zaman sürekl, rasgele kesm noktası ve rasgele eğm model çn sonuçlar... 7 Çzelge 3.4. Model III: zaman sürekl, rasgele kesm noktası ve rasgele eğm model çn sonuçlar... 7 Çzelge 3.5. Model IV: zaman kategork, rasgele kesm noktası model çn sonuçlar... 7 Çzelge 3.6. Model V: zaman hem sürekl hem de kategork, rasgele kesm noktası ve rasgele eğm model çn sonuçlar... 7 Çzelge 3.7. Model V: zaman hem sürekl hem de kategork, rasgele kesm noktası ve rasgele eğm model çn algortma... 7 Çzelge 3.8. Kovarans parametre kestrmler Çzelge 3.9. Sabt etkler çn SEÇOK kestrmeler Çzelge 3.. Sabt etklern test Çzelge 3.. Marjnal beklenen değerlere lşkn sonuçlar Çzelge 3.. Marjnal beklenen değerlern farklarına lşkn sonuçlar Çzelge 3.3. Her bre çn rasgele kesm noktası ve eğm önkestrmler Çzelge 3.4. Her bren her zaman noktasındak beklenen flekson anıt önkestrmler Çzelge 3.5. Küresellk test... 8 Çzelge 3.6. Zaman etks çn çok değşkenl varans analz sonuçları... 8

8 x Çzelge 3.7. Zaman*grup etkleşm çn çok değşkenl varans analz sonuçları... 8 Çzelge 3.8. Grup etks çn varans analz sonuçları... 8 Çzelge 3.9. Her zaman noktasında gruplar arası farkın test... 8 Çzelge 3.. Gruplar çn zamanlara at çoklu karşılaştırmalar... 8

9 . GĐRĐŞ Uzunlamasına verler, dene brmnden gözlemlern farklı zaman noktalarında, tekrarlı ölçümler bçmnde toplanması le ortaa çıkar. Özellkle sağlık alanında apılan çalışmalarda toplanan verler, tekrarlı ölçümler bçmndedr. Bu tür çalışmaların amacı genellkle, ortalama anıt profllernn denemeler arasında nasıl farklılık gösterdğnn ve arıca anıtların zaman çersndek serlernn ncelenmesdr. Bu soruların anıtları çeştl statstksel modeller ardımı le bulunablr. Uzunlamasına verlern en şeklde betmlenmes ve orumlanmasında, son ıllarda apılan çalışmalar oldukça artmış ve hız kazanmıştır. Karma etk modeller uzunlamasına ver analznde güçlü araçlardır (Wu ve Zhang, 6). Karma etk modeller arıca, rasgele etk modeller, rasgele katsaılar modeller, herarşk modeller ve çok düzel modeller gb başka adlarla da anılır (Armtage ve Colton, 998). Uzunlamasına çalışmaların en bçmde çözümlenmes ve orumlanması le lgl çalışmalar geçtğmz ıllarda büük br lerleme göstermş ve bu anlamda güçlü brçok öntem gelştrlmştr. Ülkemzde agın olarak kullanılmamasına karşın, karma etk modeller, son ıllarda üzernde durulan ve lgl azılımların da gelşmesle kullanımı günden güne artan modelleme öntemlerndendr. Uzunlamasına verler term daha çok, zaman çersnde toplanan verler vurgulasa da, bu tezn kapsamında anlatılacak öntem ve modeller, genelde her çeşt tekrarlı ölçüm verlernn çözümünü kapsamaktadır. Tekrarlı ölçümler; br dene brmnden zaman çnde brden fazla ölçüm alınması bçmnde ortaa çıkıor olsa da, ne br dene brmnden farklı koşullar altında toplanan verler şeklnde de olablr. Örneğn; her bren farklı laç dozlarını aldığı br çalışmada, ne her bre çn aldıkları laç dozlarında, dastolk kan basıncındak azalma değerler kadedleblr. Bu durumda tekrarlı ölçümler laç dozları üzernden alınmış olur. Ya da, doğurmak üzere olan farelern dene brmler olduğu br çalışmada, her farenn br batında doğurduğu avrularının doğum ağırlıkları kadedlr. Bu durumda fareler çn alınan tekrarlı ölçümler doğurduğu avrular üzernden olacaktır. Đknc örnek

10 çn, tekrarlı gözlemlern herhang br sıra takp etmedğ burada vurgulanmalıdır. Ancak apılan çoğu çalışmada, tekrarlı ölçümlern alındığı koşul, genellkle zaman noktalarıdır. Bu çalışmada, doğrusal karma etk modellernn uzunlamasına verlern analznde kullanımını ncelenecek ve sağlık alanındak br ver set üzernde ugulamasını apılacaktır. Arıca anı ver set, tekrarlı ölçümlern analznde agın olarak kullanılan tekrarlı ölçümlerde varans analz le çözümlenecek ve her k öntemle bulunan sonuçlar brbrlerle karşılaştırılacaktır. Tezde, toplanan ölçümlerden anıt olarak bahsedlecektr. Verlen örneklerde, toplanan anıt değşken sürekldr. Ancak, anıt değşkennn keskl a da kl (bnar) olduğu durumlar da olablr. Örneğn, epleps hastaları üzernde apılan br çalışmada ugulanan k farklı tedavnn hastalardak epleps nöbet saılarına etks nceleneblr. Nöbet saıları farklı zaman noktalarında kadedlr. Bu durumda hastalardan alınan anıtlar nöbet saıları, an keskl değerler olacaktır. Ya da, sgara kullanan annelern çocuklarında nefes alma güçlüğünün ncelendğ br çalışmada, çocuklardan alınan anıtlar nefes alma güçlüğü olup olmadığı bçmnde olablr. Bu durumda anıt değşken kl sonuç veren br değşkendr (var/ok gb). Bu gb durumlar çn gelştrlmş öntemler de mevcuttur. Ancak bu tezde lglenlen anıt değşkennn sürekl ve uzunlamasına toplanmış olduğu varsaılacaktır. Yanıt değşkennn keskl ve kl sonuç olduğu durumlar tez kapsamı dışında tutulacaktır. Çalışmanın lk bölümünde, tekrarlı ölçümlern analznde agın olarak kullanılan öntemlere ve kısıtlılıklarına değnlmş, doğrusal karma etk modellernn avantajlarından bahsedlmş, rasgele kesm noktası model le rasgele kesm noktası ve rasgele eğm model gb karma etk modeller tanıtılmıştır. Son olarak kestrm öntemler hakkında blg verlmştr. Đknc bölümde se, meme kanser nedenle radkal mastektom amelatı olan ve lenf bezler alınan kadınlardan tekrarlı ölçümler bçmnde toplanan ver set üzernde karma etk modellernn ve klask tekrarlı ölçümlerde varans analznn SAS paket programında ugulaması, PROC MIXED ve PROC GLM şlemler hakkında blgler er almaktadır. Çalışmanın üçüncü

11 3 bölümünde, analz sonuçları üzernde durulmuştur. Son olarak tartışma ve sonuç bölümlernde, bulgular üzernden elde edlen sonuçlar orumlanmıştır... Karma Etk Modellernn Tarhçes Karma etk modeller tıp, tarım, boloj, ekonom ve jeofzk gb brçok alanda karşılaşılan tekrarlı ölçümlern analznde çok kullanışlı br araç olmuştur. Bu modellern artan önemllğ, tekrarlı gözlemlerde ortaa çıkan denek-ç korelason apısını modellemedek esneklğ, hem dengel hem de dengesz ver apılarında kullanılablrlğ ve artık günümüzde ugun azılımların da bulunması le kullanım rahatlığından kanaklanmaktadır. Karma etk modeller arıca, rasgele etk modeller, herarşk modeller, çok düzel modeller gb smlerle de blnmektedr. Rasgele etk modeller le lgl lteratürde görülen lk ugulamalar 9. üzılın ortalarında astronom alanında apılmıştır (Searle ve ark., 99). Doğrusal modellern ve özellkle karma etk modellernn gelşm genellkle genetk alanında apılan ugulamalarla bağlantılıdır. Yrmnc üzılın başlarında genetk ve karma etk modeller paralel olarak gelşmee başlamıştır. K. Pearson ve F. Galton, selekson ndeks teors ve kalıtım teors üzerne aptıkları çalışmalarda, regreson ve korelason analznn gelşmesnde katkıda bulunmuşlardır. 98 ılında R. A. Fsher varans analznn temellern çalışmış ve anı çalışmada, G. Mendel ve F. Galton tarafından apılan genetk çalışmalarını varans analzne daandırmıştır. Brkaç ıl sonra da varans bleşenler kestrm çn lk öntem elde etmştr. Havancılık ve genetk üzernde çalışan C.R. Henderson ve S.R. Searle. üzılın knc arısında karma etk modellernn teorsnn gelşmnde öneml katkıda bulunmuşlardır (Kaart, 5). Fsher tarafından çalışılan varans analz öntem, ortalamadan arılış kareler toplamının bleşenlere arılması olarak blnmektedr. Ancak varans analz dengel olmaan verlerde sonuçlar vermedğ çn son ıllarda varans analz çn doğrusal modellern teorsne daanan öntemler ortaa çıkmıştır. Khattree 999 ılında aınladığı makalesnde, Henderson ın 953 ılında dengel olmaan

12 4 verlerde ANOVA öntem le varans bleşenlernn kestrlmesnde kullanılmak üzere bulduğu üç farklı öntem üzernde brtakım değşkler apmıştır. Henderson tarafından önerlen öntemler kestrmler tanım kümes dışında bulunablmekte ken (varansın negatf kestrleblmes), Khattree aptığı değşklerle negatf varans kestrm apmaan öntemler bulmuştur (Khattree, 999). Dengel olmaan verler çn gelştrlen kestrm öntemler arasında Hartle ve Rao (967) tarafından gelştrlen en çok olablrlk (maxmum lkelhood, ML) le, 97 de Patterson ve Thompson (97) tarafından gelştrlen sınırlı en çok olablrlk (restrcted maxmum lkelhood, REML) öntemler er almaktadır. Karma etk modellernde rasgele etklern kestrmnde kullanılan en doğrusal ansız önkestrc (Best Lnear Unbased Predctor, BLUP), 95 ılında Henderson tarafından elde edlmştr (Robnson, 99). Bu tezn kapsamında en çok olablrlk le sınırlı en çok olablrlk öntemlerne değnlecektr. Sürekl anıt değşkenler çn uzunlamasına verlern çözümlenmesnde karma etk modellernn kullanımı ve bu modellern k aşamalı model bçmnde gösterm lk defa Lard ve Ware (98) tarafından apılmıştır... Tekrarlı Ölçümlern Analznde Yagın Olarak Kullanılan Dğer Yöntemler Uzunlamasına çalışmaların analznde agın olarak kullanılan k klask aklaşım vardır. Bunlardan lk, çeştl adlarla blnen; tek değşkenl karışık model, bölünmüş parseller (splt-plot) a da tekrarlı ölçümlerde ANOVA, kncs çok değşkenl ANOVA (MANOVA) ı temel alır. Her k modelde de, gruplar arasında homojen olan hataların normal dağıldığı varsaılır. Bazı durumlarda normallk ve varans homojenlğ verlere dönüşüm ugulanarak (örn, doğal logartmk dönüşüm) sağlanablr. Her k model çn de, öncelkl amaç, grup ortalamalarının karşılaştırılmasıdır ve bu modellerden hçbr bresel değşm eğrler (örn, breeözel eğlmler gb) hakkında blglendrc değldrler.

13 5 Bunun anı sıra, tekrarlı ölçümlern alındığı zaman noktaları her bre çn anıdır ve her breden anı saıda tekrarlı ölçüm alınması gerekldr. Böle br ver apısı dengeldr. Bu durum, farklı brelerden farklı koşullar altında ölçüm alındığı dengesz tasarımların analzn engellemş olur. Özellkle dene brmlernn nsan olduğu durumlarda, çalışma çok özenl tasarlanmış olsa ble, brmlerden alınan gözlem saılarının anı olması mümkün olmaablr. Dene süresnce, deneden arılan denekler olablr. Ya da örneğn, kan örnekler toplanıorsa, laboratuarda bazı örnekler düşüp kırılablr. Buna benzer nedenlerden dolaı ver setnde kaıp gözlemler ortaa çıkablr. Uzunlamasına çalışmalarda, kaıp gözlemle karşılaşma olasılığı çok üksektr. Klask öntemlerde, bazı kaıp ver apıları çn örneğn, tek değşkenl tekrarlı ölçümler çözümlemesnde F testnde düzeltmee gdlmes gb çözüm olları tartışılırken, bu gb çözüm olları sorunun ancak üzesel olarak çözümlenmesn sağlaablr. Bunun dışında, MANOVA model herhang kaıp gözlem verlern modelleemez (Davdan, 7). MANOVA model çn bütün deneklere at gözlemlern tam olması gerekllğ büük br kısıtlaıcıdır. MANOVA ugulamasında tamamlanmamış vere sahp olan denekler çalışmadan çıkartılmalıdır. Böle br durumda, çalışmada randomzason sırasında alınan tüm deneklerle çalışılamaacağından, öneml ölçüde anlılık oluşacaktır (Hedeker ve Gbbons, 6). ANOVA model, anıt değşkenne at varans kovarans matrsnn tam smetrk (zaman çnde eşt varans ve kovaranslara sahp) olduğunu varsaar. Ancak bu apı, brelerden alınan gözlemler arası lşk apısını eterl derecede açıklaamaz. Böle br apıa göre anı denekten alınan gözlemler brbrne ne kadar akın a da uzak olursa olsun, lşknn hep anı olacağı düşünülür. Bu nedenle, tek değşkenl tekrarlı ölçümlerde varans analz çözümlemesndek tam smetrk kovarans apısı varsaımı uzunlamasına ver apısı çn çok sınırlaıcı olablmektedr. MANOVA modelnde, smetrk olması dışında varans kovarans matrsne lşkn herhang br varsaım oktur. Uzunlamasına verler çn, denekler arası rasgele değşm (bolojk) ve denek ç gözlemlern değşm (ölçüm hatası, zaman

14 6 çndek lşk gb) olmak üzere k değşm kanağı olduğu düşünülür. Osa burada varsaılan kovarans matrs le bu değşmler tam olarak göz önünde bulundurulamaz. Kovarans matrs, bu k değşm kanağını çermeen herhang br apıda olablr. Bu nedenle çok değşkenl öntemler de uzunlamasına verlern çözümlenmesnde etersz ve üzesel kalablmektedr (Davdan, 7). Bunların anı sıra, hem tek değşkenl hem de çok değşkenl tekrarlı ölçümlerde varans analz öntemlernde, tekrarlı ölçümlere at varans kovarans matrsnn bütün gruplar çn anı olduğu varsaılır. Ancak bu varsaım pratkte çok da doğru değldr. Örneğn; üksek sstolk kan basıncına sahp brelerden zaman çnde alınan bre ç gözlemler, düşük sstolk kan basıncına sahp brelern bre ç gözlemlerne göre daha fazla değşm gösterme eğlmndedrler. Yan, denek ç hata varansı, üksek sstolk kan basıncına sahp grupta daha fazla olacaktır. Bu da, tekrarlı gözlemlern varansına ansıacaktır. Büük anıt değerler büük varansa, küçük anıt değerler küçük varansa sahp olacaklardır. Böle br durumda farklı gruplardak gözlemlern anı varans kovarans matrsne sahp olduğunu varsamak anlış olacaktır. Yüksek kan basınçlı gruba at br gözlem çn var( ) = Σ ve düşük kan basınçlı gruba at br gözlem çn var( ) = Σ gb k farklı kovarans matrs olduğunu varsamak daha doğru olacaktır. Klask öntemler üzernde bu gb br sorunla başa çıkablmek çn değşklk apmak mümkün olablr. Genel br aklaşım, varansların homojenlğn sağlamak amacıla verler üzernde dönüşüm apmaktır. Örneğn logartmk dönüşüm apılmış verler modelleneblr. Ancak, analz sonucunda çıkarsamaların gerçek ölçek üzernden orumlanması beklendğnden, dönüşüm apılmış ver le apılan analz sonuçlarını orumlamak güç olablr. Başka br ol da, her br grup çn farklı br kovarans matrs bulunmasını göz önünde tutarak test statstğ üzernde düzeltme apmak olablr. Ancak bu durumda da statstksel güç azalacaktır (Davdan, 7). Klask öntemlere daalı analz, hpotezlern test edlmesne odaklıdır. Analz sonucunda hpotez reddne a da reddedlmemesne lşkn orumlar apılır. Ancak bazı durumlarda araştırmacının farklı amaçları da olablr. Araştırmacı, sonuç değşkenne lşkn zaman çersndek ortalama değşmn, gruplar arasında nasıl

15 7 değştğnden daha fazlasıla lgleneblr. Araştırmadan elde edlecek blgler ışığında, daha sonrak hastalara nasıl müdahale edlmes gerektğ tavse edlmek steneblr. Yan daha özelleşmş sonuçlara ulaşılmak steneblr. Örneğn farklı laçlar denenerek kolesterol sevesndek düşüşün araştırıldığı br çalışmada, her lacın kolesterol sevesn hang oranda düşürdüğü de ncelenmek steneblr. Örneğn, lk laç kolesterol sevesn her a 5 brm düşürüor ve knc laç da 5 brm düşürüor se bu blge daanarak belrl br hasta çn hang lacın kullanılması gerektğ saptanmak steneblr. Böle br durumda, araştırmacı her grup çn ortalama anıttak zaman çersndek değşm oranını (ortalama anıt profln) kestrmekle lgleneblr. Ya da örneğn, bell br lacı alan 45 aşında br erkek hastanın kolesterol değerler profl nasıl olacaktır sorusuna anıt araablr. Bu durumda se araştırmacı ugulanacak müdahaleden zade, bell karakterstklere sahp br hastadan alınan anıtların zaman çersndek profln ve zlem süres sonundak anıt sevesnn başlangıçtak anıt sevesne göre ne durumda olduğunu öğrenmek steeblr. Tekrarlı ölçümlerde varans analz öntemler hala çok agın olarak kullanılan öntemlerdr. Bu tür aklaşımlar artık rutn kullanımda tavse edlmor olsalar da daha gelşmş modellern ve daha ler düzedek öntemlern oluşturulması çn fkrlern belrlenmesnde önemldrler (Hedeker ve Gbbons, 6).... Tekrarlı Ölçümlerde Tek Değşkenl Varans Analz Varans analz mantığı. üzılın başlarında Fsher tarafından gelştrlmştr. Tekrarlı ölçümlerde varans analz, lşkl verlern analznde önerlen esk öntemlerden br olup tek değşkenl a da karışık etkl varans analz olarak da blnr. Tekrarlı ölçümlerde varans analz modelnde tekrarlı ölçümler arası korelasonun, bree özel rasgele etknn her ölçüm değerne olan katkısından ortaa çıktığı varsaılır. Yan, her bre zaman çnde devam eden kend anıt düzene sahptr ve bu düze breden alınan anıtlar arası lşknn ortaa çıkmasına neden

16 8 olur. Bu bree özel etk, rasgele etk olarak kabul edlr. Tekrarlı ölçümler çn ANOVA model aşağıdak bçmde gösterlr (Davdan, 7). = X ' β + b + e Denklem (.) j j j Modelde b bree özel rasgele etk ve e j bre ç ölçüm hatasını göstermektedr. ' X j tasarım vektörü se alnızca keskl (a da kategork) ortak değşkenler çerr. Hem b hem de e j rasgele olsalar da, brbrnden bağımsız oldukları varsaılır. b nn sıfır ortalama ve Var ( b ) σb = varansı le normal dağıldığı ve anı şeklde, e j lern de sıfır ortalama ve Var ( e j ) σe = le normal dağıldığı varsaılır. b ve e j nn sıfır ortalamaa sahp olduklarından, ortalama anıt bütün rasgele kanaklar üzernden düşünüldüğünde aşağıdak bçmde azılablr. ' E j ) = µ = X β Denklem (.) ( j j Bölece, tekrarlı ölçümlerde varans analz modelnde. bre çn anıt, popülason ortalaması µ j den bree özel rasgele etk b ve bre ç rasgele etk e j le farklılık gösterr. Yan tekrarlı ölçümlerde ANOVA model, verdek k ana değşm kanağını; breler arası değşm kanağı ( σ ) ve bre-ç değşm kanağı ( σ ) olmak üzere ke aırır. Breler arası varason, brelern anıt düzelernn e brbrnden farklı olduğunu; bre-ç varason se tekrarlı ölçümler çnde ölçüm hatasından a da örnekleme değşkenlğnden kanaklanan rasgele dalgalanmalar olduğunu varsaar. Tekrarlı gözlemlere lşkn varsaılan kovarans matrs se aşağıdak bçmde tanımlanmıştır. b

17 = ) ( e b b b b b e b b b b b e b b b b b e b Cov σ σ σ σ σ σ σ σ σ σ σ σ σ σ σ σ σ σ σ σ L M O M M M L L L Denklem (.3) Görüldüğü gb varans, b σ e σ +, ve kovaranslar, b σ, her zaman noktasında (a da her koşul altında) anı değere sahptr. Sonuç olarak tekrarlı ölçümler arası korelason sabttr ve aşağıdak gb gösterleblr. ), ( e b b j k Corr σ σ σ + = Denklem (.4) Bu özel kovarans apısı tam smetrk olarak da blnr. Ancak zaman çnde ölçümlern alındığı br apıda, gözlemler arası lşknn sabt ve her gözlem çft çn anı olduğunu sölemek çok doğru olmaacaktır. Brbrne uzak zaman noktalarında alınan gözlemler arası lşknn bozulması bekleneblr. Arıca zaman çnde varansın değşmedğ varsaımı da çok gerçekç br aklaşım olmaablr. Bunların anı sıra, tekrarlı ölçümlerde varans analz aklaşımı, tekrarlı gözlemlern bütün breler çn anı olan zaman noktalarında a da koşullar altında alındığı ve verde kaıp gözlemn bulunmadığı durumlar çn gelştrlmştr. Arıca ortak değşkenler (deneme grupları ve zaman noktaları gb) keskl olarak modele alınablr. Bu nedenle bu öntem her breden farklı zaman noktalarında ölçümlern alındığı, verlerde eksk gözlemlern olduğu ve analze sürekl ortak değşkenlern dahl edlmek stendğ durumlarda etersz kalacaktır.... Tekrarlı Ölçümlerde Çok Değşkenl Varans Analz Tekrarlı ölçümlerde varans analz çn tek değşkenl a da karışık etkl varans analz olarak da bahsedldğ sölenmşt. MANOVA, orjnal olarak anıt

18 değşkenlernn çok değşkenl vektörünün analz çn gelştrldğnden, uzunlamasına anıtlar le daha genel br durum olan çok değşkenl anıtlar arası farklılığı vurgulamak gerekeblr. Öncelkle uzunlamasına apıdak verler brbrne akın özellklere sahpken, çok değşkenl verler çn bu durum olmaablr. Yan uzunlamasına verde, tek br anıt değşken zaman çnde brden çok kez ölçülürken, örneğn kan basıncına at üç ölçüm alınırken, genel çok değşkenl ver apısında brden çok anıt değşkennn, kan basıncı, kan şeker ve LDL düze gb, brer ölçümler mevcuttur. Arıca uzunlamasına verler doğal olarak çok değşkenl apıdadırlar ve gözlemler arası kovaransın bell br apıda olması beklenr. Genel çok değşkenl ver apısında kovarans matrs çn çok nadr br gösterge bulunur. Yan MANOVA, brden çok anıt değşkennn eş zamanlı analznn apılmasını sağlamak çn gelştrlmş olsa da, bu tür verlern, uzunlamasına verler gb lşkl oldukları fark edlmştr. Bölelkle MANOVA, uzunlamasına ölçümlern çözümlenmesnde de kullanılmaa başlanmıştır (Ftzmaurce ve ark., 4). Tekrarlı ölçümlerde çok değşkenl varans analznn uzunlamasına verlern çözümünde ugun olmaan özellkler mevcuttur. MANOVA formüllerne göre bre-ç ortak değşken düzelernn her bre çn anı olması gerekldr. Ancak ver apısı dengesz olduğunda, an her denekten anı saıda tekrarlı ölçüm alınmadığında a da ölçümler farklı zaman noktalarında alındığında, MANOVA öntem ugun olmaacaktır. MANOVA ölçümlern alındığı zaman değşkenn gerektğ gb hesaplamaa katmadığı çn zaman çndek ortalama anıt da doğru olarak modellenemeecektr (Davdan, 7). Arıca MANOVA kaıp gözlem olduğu durumda kullanılamadığından, kaıp gözleme sahp brelern analz dışında tutulması gerekecektr. Bölelkle örnek büüklüğü düşecek ve bunun anı sıra eldek bütün blg kullanılamamış olacaktır. Kaıp vere sahp brelern değerlendrme dışında tutulması, zaman çnde ortalama anıt profllernn belrlenmesnde anlı tahmnler elde edlmesne neden olacaktır. Arıca, analzde kalan ve bütün ölçümler tam olan breler hedef popülasonu temsl etmeeceğnden örneklem ortalamaları, varansları ve kovaransları da anlı tahmnler verecektr.

19 Tekrarlı ölçümlerde tek değşkenl varans analznde, tekrarlı ölçümler arası kovarans apısının tam smetr olduğu varsaılıordu. MANOVA da se kovarans matrsnn apılandırılmamış olduğu varsaılır. Cov( σ σ = ) σ 3 M σn σ σ σ σ 3 M n σ σ σ σ M n3 L L L O L σ σ σ σ n n 3n M n Denklem (.5) Kovarans matrs bell br apıa sahp değldr ve tek değşkenl öntemde olduğu gb k parametre ( σ ve σ ), erne daha çok saıda ( n ( n+) / saıda) b e parametrenn kestrlmes gerekecektr. Böle br kovarans apısı da eldek uzunlamasına vernn sahp olduğu kovarans apısının doğru olarak tanımlanmasını sağlamaacaktır (Davdan, 7)..3. Doğrusal Karma Etk Modeller.3.. Rasgele ve Sabt Etkler Herhang br A değşkennn düzeler α olarak düşünüldüğünde, apılan analzde bu değşkenn düzeler önceden belrlenmşse α ler sabt etkler olarak blnr. Analz sonucunda apılacak orum alnızca seçlen düzeler çn geçerl olacaktır. Eğer etkenn düzeler daha genş br popülasondan rasgele olarak seçlmş seler bu etkler rasgele etk olarak düşünüleblrler. Seçlen rasgele etkler, değşkenn bütün olası düzeler arasından seçlmş rasgele br örneklem olarak düşünüleblr. Rasgele etkler bell br olasılık dağılımına sahptr ve analz sonucunda apılacak orum bütün popülason çn genelleneblr. Karma etk modeller, hem sabt hem de rasgele etkler br arada bulundurma özellğne sahptr. Karma etk modellernde sabt etkler popülason etkler, rasgele etkler se brelern popülason

20 değerlernden sapmalarını gösteren bre etkler olarak alınır. Rasgele etknn anı düzen palaşan ölçümler lşkl olarak modellenrler (Vttnghoff ve ark., 5)..3.. Karma Etk Modellernn Avantajları Karma etk modellern özellkle uzunlamasına çalışmaların analznde kullanışlı hale getren çeştl özellkler mevcuttur. Öncelkle, deneklerden anı saıda ölçüm alınmış olması zorunlu değldr, bu nedenle tamamlanmamış ölçümlere sahp olan denekler de analze dahl edleblrler. Bu durum karma etk modellernn, dengel ver apısı steen klask öntemlere göre öneml br avantajıdır, çünkü eldek mevcut bütün ver analze katarak statstksel olarak gücün artmasını sağlaacak ve anlılığı ortadan kaldıracaktır. Arıca, eksk gözleme sahp breler analzden çıkartıldığında, gere kalan breler popülasonu temsl edemeeblr. Br dğer öneml özellk se, karma etk modellernn, ölçümlern alındığı zaman noktalarını sürekl br değşken gb analze katıor olmasıdır. Bu nedenle deneklere at ölçümlern anı zaman noktalarında alınmış olması zorunluluğu ortadan kalkar. Hem zamandan bağımsız, hem de zamana bağımlı ortak değşkenler modele dahl edleblr. Bu durumda anıt değşkenndek değşm, hem bren değşmez karakterstklerle (cnset, ırk gb), hem de zaman çnde değşen özellklerle (kolesterol düze, aş gb) tanımlanablr (Hedeker ve Gbbons, 6). Bunların anısıra, doğrusal karma etk modellernde, regreson parametrelernn br kısmı breden bree farklılık gösterdğnden, bu modeller popülason çndek doğal heterojenlk kanaklarını hesaba katar. Yan, popülasondak breler kend ortalama anıt profllerne ve rasgele olduğu kabul edlen regreson parametrelerne sahptr. Doğrusal karma etk modellernn aırt edc br özellğ, ortalama anıt düzen, bütün breler tarafından palaşılan popülason karakterstklernn (popülason ortak değşkenler, anβ lar) ve bree özel etklern (bree özel ortak değşkenler, an ν ler) br brleşm olarak modelleeblmesdr. Popülason karakterstkler sabt etkler ken, bree özel etkler rasgele etklerdr. (Ftzmaurce ve ark., 4). Karma etk modeller, bre ç

21 3 değşmn ve breler arası değşmn arı arı tanımlanmasına olanak sağlar. Arıca model, bree özel karakterstkler de çerdğnden, araştırmacıa deneklern bresel anıt profller hakkında da En Đ Doğrusal Yansız Önkestrc (Best Lnear Unbased Predctor, BLUP) le çıkarsamalarda bulunmasını sağlar. Örneğn; zaman çersndek bresel büüme eğrlernn kestrm doğrusal karma etk modeller ardımıla apılablr. Yürütülen br klnk çalışmada, çalışmadak deneklere at genel ortalama anıttan çok, brelere özel çıkarsamalarda bulunmak steneblr. Bu tür tahmnler klnk çalışmada deneklerden, atandıkları grupta aldıkları tedave anıt vermeenler belrlemede kullanılablr. Karma etk modellernn dkkat çekc br anı da, brelerden alınan tekrarlı gözlemlern anı saıda ve/vea anı koşullar altında alınmış olmasının zorunlu olmaışıdır. Bu nedenle, bu modeller dengesz apıdak tekrarlı ölçüm verlernn analzne ugundur (Ftzmaurce ve ark., 4) Tamamlanmamış Ver Yapısı Tekrarlı ölçümlern alındığı zaman noktaları j =,...,n olmak üzere, her br breden n tane ölçüm alındığı düşünülsün. Göstermde tekrarlı ölçüm saısı n erne n le gösterldğnden, her breden alınan tekrarlı ölçüm saıları farklı olablr. Bu nedenle karma etk modellernde brelerden alınan tekrarlı ölçüm saılarının eşt olması gerekmez ve kaıp gözlem olan breler de analze dahl edlrler. Bunun anı sıra, tekrarlı ölçümlern alındığı zaman noktaları da t le gösterldğnden, brelerden alınan tekrarlı ölçümler, her bre çn farklı zaman noktalarında olablr. Karma etk modeller kaıp gözlemlern göz ardı edleblr olduğu durumda geçerl sonuçlar vermektedr. Kaıp gözlemlern göz ardı edleblr olması, kaıp gözlem olma olasılığının alnızca gözlenen ortak değşkenlere (zaman gb) ve kaıp gözleme sahp brelerden elde edlen gözlenen anıt değşken değerlerne bağlı olableceğ anlamına gelmektedr. Yan, eğer bren kaıp gözlemler öncek anıt değerlerne ve dğer gözleneblen bresel karakterstklere bağlı se karma etk modeller, model parametreler çn geçerl kestrmler sağlaacaktır (Hedeker ve Gbbons, 6). Kaıp gözlemlern genellkle öncek anıt

22 4 değerlerne ve dğer bresel özellklerle lşkl olduğu varsaılableceğnden, karma etk modeller tekrarlı ölçümlerde kaıp gözlem olduğu durumlarda avantajlı br çözüm oludur Genel Doğrusal Karma Etk Model Genel olarak, doğrusal br karma etk model aşağıdak koşulları sağlaan herhang br model olablr. v e = X β + Zv + e v,..., v ~ N(, G) ~ N(, R ) N ; e,..., e N bağımsız Denklem (.6) Modelde,. bre çn n boutlu anıt vektörü, N, N: bre saısı, X ve Z sırasıla ( n p ) ve ( n q ) boutlu blnen ortak değşkenler matrsler, β sabt etkler çeren p-boutlu vektör, v rasgele etkler çeren q-boutlu vektör, e hata bleşenlern çeren n -boutlu vektördür. Son olarak, G, g j = gj olmak üzere, ( q q ) boutlu genel kovarans matrs, ve R, ( n n ) boutlu kovarans matrsdr (Verbeke ve Molenbergs, ). Bölüm.3.7 de karma etk modelnn matrs bçmnde göstermne daha arıntılı olarak değnlecektr. Doğrusal karma etk modeller, anıt profllern popülason parametreler (sabt etkler) ve bree özel rasgele etklern br brleşm olarak orumlasa da, rasgele etklern dağılımı üzernden ortalama alınarak bulunan marjnal ortalama anıt çn br modele ulaşılablr (Ftzmaurce ve ark., 4). Denklem (.6) a göre ler, v rasgele etklerne koşullu olarak, β v ortalama vektörü ve Σ X +Z kovarans matrs le normal dağılıma sahptr. Arıca v lern de ortalama ve G kovarans matrs le normal dağıldığı varsaılır. ve v çn sırasıla oğunluk fonksonlarının f v ) ve f v ) olduğu düşünüldüğünde ( ( çn marjnal

23 5 oğunluk fonksonu; f = f ( v ) f ( v ) dv bçmnde olacaktır. Bu marjnal ( ) oğunluk fonksonu, n boutlu, X β ortalama vektörü ve Σ = Z GZ + R kovarans matrsne sahp normal dağılım oğunluk fonksonudur (Verbeke ve Molenberghs, ). ' Sonuç olarak marjnal ortalama anıt aşağıdak gb gösterleblr. E ( Y ) = X β Denklem (.7) Karma etk modeller, bast doğrusal regreson modelnn br uzantısı olarak düşünüleblr. Bu nedenle öncelkle bast doğrusal modelnden başlanarak karma etk modeller daha detalı anlatılmaa çalışılacaktır Bast Doğrusal Regreson Model =,,..., N olmak üzere. breden j. durumda ( j,...,n =, ) alınan ölçüm j aşağıdak gb azılablr; β + e Denklem (.8) j = + βtj j Đndsler göz ardı edldğnde Denklem (.8), bağımlı değşkennn t le gösterlen bağımsız zaman değşken le olan lşksn göstermektedr. Đndsler vernn hang bree at olduğu ( ) ve hang zaman noktasında ölçüldüğü (j ) gb özellkler belrtmektedr. Bağımsız değşken t, zamanın düzelern göstermektedr ve gün, hafta a da a olarak belrtleblr. ve t, ve j ndslernn her ksn de taşıdıkları çn, hem anıt değşken hem de zaman değşken breler ve zaman noktaları çn değşeblr.

24 6 Yukarıdak model gb doğrusal regreson modellernde e j hatalarının sıfır ortalama ve σ varansı le normal dağıldıkları ve brbrnden bağımsız oldukları varsaılır. Bu varsaım le ukarıdak modeln uzunlamasına verlern analznde kullanımı olanaksızdır. Çünkü bağımsız değşken, anı breden brden fazla ölçüm alınarak elde edlmştr. Bu nedenle de anı breden alınan ölçümlere at hataların brbrler le lşkl olduklarının düşünülmes daha mantıklı olacaktır. Bunların anı sıra ukarıdak modele göre, regreson parametreler her bre çn anı olduğundan, zaman çndek değşmn bütün breler çn anı olduğu varsaılır (Hedeker ve Gbbons, 6). Bu nedenlerden dolaı, vernn bağımlılık apısını göz önünde tutacak ve her bre çn farklı zaman eğlmlern tanımlaablecek bree özel etklern modele eklenmes ugun olacaktır. Karma etk modellernn aptığı da tam olarak budur. Karma etk modeller bu nedenle doğrusal regreson modellernn gelştrlmş bçm olarak düşünüleblr Rasgele Kesm Noktası Model Doğrusal karma etk modelnn en bast hal, rasgele değşen bre etksnn bulunduğu br doğrusal modeldr. Bu modelde, her bren kend anıt düzene sahp olduğu varsaılır. Bre etks, karma etk modelne rasgele etk olarak alınır. Yukarıda verlen regreson modelnn bast br uzantısı olarak, her bren kend tekrarlı ölçümler üzerndek etksn modele ekleerek apılablr. β + e Denklem (.9) j = + β tj + v j Burada ν parametres. bren kend tekrarlı gözlemler üzerndek etksn göstermektedr. Yan, ν Denklem (.9) da rasgele bre etks olarak er

25 7 almaktadır. Brelern kend ölçümler üzernde etks olmadığında bütün değerler sıfıra eşt olacaktır. Ancak, brelern kend tekrarlı ölçümler üzernde poztf a da negatf etke sahp olmaları daha olası br durumdur ve bu nedenle değerler sıfırdan farklı olacaktır. Bu modelde. breden j. durum a da zamanda alınan anıt popülason ortalaması β + β tj den, bre etks v ve bre ç ölçüm hatası e j kadar farklılık gösterr. Burada hem bre etks hem de bre ç ölçüm ν ν etks sıfır ortalama ve sırasıla rasgele etklerdr. Var ( ) v = σv Var ( e j ) = σ varanslarına sahp Herhang br bre etks verldğnde koşullu ortalama aşağıdak gb gösterleblr. = β β Denklem (.) E( j v ) + tj + v Popülasona at ortalama anıt se aşağıdak marjnal model ardımı le gösterleblr. ( = µ β + β Denklem (.) E j ) j = tj Denklem (.) dan, bree özel etk verldğnde j nn koşullu ortalaması, Denklem (.) den se j nn marjnal ortalaması (bree özel etklere at dağılım üzernden ortalama alınmış) olarak bahsedleblr (Ftzmaurce ve ark., 4). Karma etk modellern herarşk a da çok düzel apıda göstermek, bresel etklern daha anlaşılması açısından fadalı olablr. Doğrusal karma etk modeller k aşamalı herarşk apıda azılablr. Đk aşamalı model lk olarak Lard ve Ware (98) tarafından önerlmştr. Denek ç a da lk aşama model; + e Denklem (.) j = b + b tj j

26 8 ve denekler arası a da knc aşama model, b = β + ν b = Denklem (.3) β olarak gösterleblr. Burada lk aşama model,. bree at j. zamandak anıt değernn, anı bree at başlangıç değer tarafından etklendğn gösterr. b ve zaman çndek anıt eğlm b Đknc aşama modelnde se,. bree at başlangıç değer b, popülason başlangıç değer β ve bree özel rasgele etk ν le tanımlanmıştır. Yan lk aşamada kullanılan parametreler knc aşamada bağımlı değşken olarak düşünüleblr. Burada gösterlen knc aşama modelnde, her bre kend arı başlangıç düzene sahptr. Ancak bunun tersne, ne knc aşama modelne göre bütün brelern zaman çndek eğlmler anıdır ve heps popülason eğm β e eşttr. Dğer br fadele, her bren zaman çndek eğlm doğrusu, β ve β le tanımlanan popülason eğlm doğrusuna paralel, ancak popülason eğlm doğrusuna göre ν kadar er değştrmş olacaktır. Bu herarşk gösterme göre, lk aşamada er alan ortak değşkenler lglenlen j sonuç değşkenndek değşm açıklarken, knc aşama modelnde er alan ortak değşkenler se lk aşama modelndek ortak değşkenlerdek değşm açıklamaktadır. Bölelkle lk ve knc aşama modeller brleştrlerek Denklem (.9) a ulaşılablr. Seçlen örneklemdek brelern daha genş olan popülasondak breler temsl ettklernden, bree özel etkler, ν, rasgele etkler olarak düşünülür. Yan, ν lern popülasondak bre etklernn br dağılımını temsl ettğ düşünüleblr. Bu dağılım çn en genel bçm, sıfır ortalama ve σ ν varans le normal dağılımdır.

27 9 Bu durumda, Denklem (.9) da er alan hatalar, e j, sıfır ortalama ve σ varansı le normal ve koşullu bağımsız olarak dağıldıkları söleneblr. Koşullu bağımsızlık burada, ν bree-özel rasgele etkler üzerne koşullu olduğu anlamındadır. Bre etkler hatalardan arıtıldığı çn koşullu bağımsızlık varsaımı, klask regreson modelndek tam bağımsızlık varsaımından daha mantıklıdır. Daha önce de belrtldğ gb, Denklem (.9) da alnızca tek br bre etks vardır ve bu bre etks de genel brelern regreson doğrusundan paralel olarak sapmasını göstermektedr. Bu nedenle bu model rasgele kesm noktaları model olarak tanımlanır ve her br ν,. bren popülason eğlmnden nasıl saptığını gösterr. Şekl (.) ardımıla bu durum daha açık görüleblr. Yanıt A B Zaman Şekl.. Rasgele kesm noktası modelnde herhang k bree ve popülasona at zaman çndek anıt eğlmler. Şekl. de, düz çzg le gösterlen eğr β ve β e bağlı popülason eğlmn göstermektedr. A ve B brelerne at koşullu anıtlar se, ortalama (popülason) eğlmn üzernde ve altında, ortalama eğlme paralel olarak er almaktadır. Seçlen örneklemde N bre çn N tane eğr olacaktır. Rasgele bre etklerne at varans term, σ ν, bu eğrlern aılımını göstermektedr. Eğer sıfıra akın se, bresel eğlmler ortalama eğlmden farklılık göstermeecektr. σ ν

28 Brelern popülason eğlmnden farklılık gösterdğ durumda bre eğrler popülason eğrsnden uzaklaşacak ve σ ν değer artacaktır. Bu bast örnekte A a at anıtların hep popülason ortalamasının üzernde olduğu, an A brenn poztf etke ( v A ) sahp olduğu, B e at anıtların se hep popülason ortalamasının altında olduğu an B brenn negatf br etke ( v ) B sahp olduğu görülmektedr. Rasgele ölçüm hataları e j ler de Şekl. e eklendkten sonra alınan anıtların bresel eğrler üzernde rasgele dağıldığı gözlenecektr (Şekl.). Yanıt Zaman A B Şekl.. Rasgele ölçüm hataları eklendkten sonra zaman çndek marjnal ve koşullu ortalama anıt profller Tam Smetr ve Sınıf Đç Korelason Rasgele kesm noktası model, uzunlamasına vernn varans ve kovaransları çn tam smetr varsaımına sahptr. Hem varans hem de kovaransların zaman çnde sabt olduğu varsaılır; Var ( j ) =σ ν + σ Cov j k =σ Denklem (.4) (, ) ν

29 Kovaransın korelason bçmnde gösterlmes, an bresel varans σ ν nn toplam varansa, σ ν + σ, oranı sınıf ç korelasonu verecektr. Bu katsaı, bre ç uzunlamasına vernn lşk derecesn ve anı zamanda verdek toplam değşmn brelerden kanaklanan kısmını göstermektedr Rasgele Kesm Noktası ve Rasgele Eğm Model Rasgele kesm noktası modelnde, alnızca kesm noktasının breden bree rasgele değştğ varsaılıordu. Sonuç olarak ortaa çıkan gözlemler arası kovarans apısı da tam smetr bçmnded. Uzunlamasına ver çn rasgele kesm noktası model bast düzede kalmaktadır. Öncelkle, bütün breler çn zaman çndek değşmn anı olduğunu varsamak anlış olacaktır. Her bren anı oranda değşm göstermemes, an brelern zaman çndek eğlmler bakımından farklılık göstermeler daha olası br durumdur. Dahası, varans kovarans matrs çn tam smetr varsaımı, çoğu uzunlamasına ver apısına ugun değldr. Genelde, brbrne akın zaman noktalarında alınan ölçümler arasındak lşknn daha üksek olması beklenrken, brbrnden uzak zaman noktalarında alınan ölçümler arası lşknn daha az olması beklenr. Arıca, apılan çalışmaların çoğunda breler başlangıç değerler bakımından benzerlk gösterrken, zaman çndek değşmler farklı olablmektedr. Yan zaman çnde değşkenlğn artması bekleneblr (Hedeker ve Gbbons, 6). Bu nedenlerle, hem kesm noktasının hem de zaman çndek eğlmn breler arasında değşm gösterdğn varsaan br karma etk model daha ugun olacaktır. Arıca, modele rasgele kesm noktası dışında bazı en rasgele regreson parametreler eklendğnde rasgele etkler kovarans apısı da değşecektr. Bunun çn lk aşama model ne Denklem (.) gb azılablr. Ancak knc aşama model Denklem (.5) te gösterldğ bçmde olacaktır (Hedeker ve Gbbons, 6).

30 b = β + ν b β + ν = Denklem (.5) Sonuç olarak, j. zaman noktasında. breden alınan anıt çn karma etk model aşağıdak gb azılablr (Ftzmaurce ve ark., 4). β + e Denklem (.6) j = + β tj + v + v tj j Bu modelde β popülason kesm noktasını, β se popülason eğmn,. bren popülason kesm noktasından sapmasını, ν ν se. bren popülason eğmnden sapmasını göstermektedr. Đlk aşama modelndek e j, sıfır ortalama ve σ varansı le normal dağılan ve koşullu bağımsız hata termdr. Yan lk aşama hata termler ν ve ν e koşullu olarak bağımsızdır. Bree özel rasgele etkler ν ve ν nn se sıfır ortalama ve G kovarans matrs le çok değşkenl normal dağıldığı varsaılır. σ ν σ νν G = Denklem (.7) σν ν σ ν Kesm noktası parametreler başlangıç anıt düzen, eğm parametreler se zaman çndek değşm göstermektedr. Popülason kesm noktası ve eğm parametreler genel eğlm (popülason eğlmn) gösterrken, bree özel parametreler se brelern popülasondan nasıl saptıklarını gösterr. Yan, böle br modelde breler arası değşkenlk alnızca lk anıt düzelernden değl, zaman çndek anıt profllernn breler arası değşmnden de kanaklanmaktadır. Şekl.3 bu model grafksel olarak tanımlamaktadır.

31 3 A 8 Yanıt 6 4 B Zaman Şekl.3. Ölçüm hataları eklendkten sonra zaman çndek marjnal ve koşullu anıtlara at profller. Şekl.3 de düz çzg le gösterlen eğlm popülason eğlm (marjnal ortalama anıt), kesk çzgler se A ve B brelernn zaman çndek eğlm eğrlern (koşullu ortalama anıt trendler) göstermektedr. Bu modelde zaman çndek eğlm de breler arasında farklılık gösterdğ çn, bazı breler zaman çnde çok değşm göstermezken, bazıları çok belrgn değşm göstereblrler. Popülason eğlm bütün breler çn ortalama eğlm gösterrken, varans termler popülasonda ne kadar heterojenlk olduğunu göstermektedr. Yan, σν brelern popülason kesm noktası etrafında ne kadar değşm gösterdklern gösterrken, σ ν eğmlerdek değşm göstermektedr. Arıca, σ ν ν kovarans parametres bree özel kesm noktası le eğmn brlkte değşmn göstermektedr. Örneğn poztf br korelason büük başlangıç değerne sahp brelern daha büük poztf eğme sahp olacaklarını, negatf korelason se tam ters olacağını gösterr (Hedeker ve Gbbons, 6). Bu örneğe göre; A ve B breler arı arı popülasonla karşılaştırılacak olursa, A brene at başlangıç düzenn ( β +v A ), popülason ortalamasından ( β ) daha üksek olduğu, an poztf br bresel etke sahp olduğu görülmektedr. Dğer br andan, B brene at başlangıç anıt düzenn ( β +v B ), popülason ortalamasından ( β ) daha düşük olduğu, an negatf br bresel etke sahp olduğu

32 4 görülmektedr. Bunun anı sıra, A brenn popülasona at ortalama değşme ( β ) göre daha dk br değşm gösterdğ ( β +v A olduğu görülmekteken, B brenn daha atık br değşm ( β ), an poztf br bresel etke sahp +v B ) göstermekte olduğu, an negatf br bresel etke sahp olduğu görülmektedr. Son olarak, ölçüm hataları e j ler de göz önüne alındığında, gözlenen anıtların brelere özel eğrler etrafında rasgele olarak değşm gösterdğ görülmektedr. Bu modelde rasgele kesm noktaları ve rasgele eğmler er almaktadır. Doğrusal karma etkler modeller rasgele değşen ek regreson katsaıları çn de genelleneblr. Arıca rasgele etklere at ortalamaların ortak değşkenlere (tedav grupları, cnset, gb) bağlı olarak değşmesn sağlaablr (Ftzmaurce ve ark., 4) Matrs Gösterm Matrs gösterm kullanılarak doğrusal karma etk model aşağıdak gb azılablr. = X β + Zv + e Denklem (.8) Modelde β ( p ) boutlu popülason parametreler (sabt etkler) vektörü; v ( q ) boutlu bree özel parametreler (rasgele etkler) vektörü; X ( n p ) boutlu ortak değşken matrs ve Z ( n q ) boutlu ortak değşken matrs, q p olmak üzere, olarak tanımlanablr. Burada Z, v rasgele etkler vektörünü e bağlaan tasarım matrs olarak da blnr. Aslında Z nn kolonları, X e at kolonların br alt kümesdr. Modelde hang parametrelern breden bree değşeceğ X nn Z e karşılık gelen kolonları le belrleneblr. Yan, β vektörünün çnde er alan herhang br parametre, X de hang kolonla eşleşorsa, rasgele etkler çn tasarım matrs olan Z de de karşılık gelen kolon oluşturularak, parametrenn denekler arası değşm (rasgele olarak) sağlanablr. Modeldek rasgele etklern, v, sıfır ortalama ve G kovarans matrs le çok değşkenl normal

33 5 dağılıma sahp oldukları varsaılır. Prenspte v ler çn herhang br, çok değşkenl dağılım varsaılablr; pratkte se v ler çn çok değşkenl normal dağılım varsaılır. Bu modelde v rasgele etkler vektörünün sıfır ortalamaa sahp olduğu varsaıldığında, rasgele etkler,. bre çn regreson parametrelernn br alt kümesnn (bree özel regreson parametrelernn) popülasondan ne kadar saptığı bakımından orumlanablr. Daha önce de bahsedldğ gb parametreler çnden breler arası rasgele değşm gösterenler, β regreson X nn Z kapsaan kolonları le belrleneblr. Örneğn; alnızca rasgele değşen kesm noktalarının olduğu br modelde; Z alnızca lerden oluşan ( n ) boutlu vektördür ( X = j, bütün ve j ler çn). Doğrusal karma etk modellernde apılan öneml br arım nn koşullu ve marjnal ortalamaları arasındadır. nn koşullu, dğer br fadele bree özel ortalaması aşağıdak gb gösterleblr. E ( v ) = X β + Zv Denklem (.9) nn marjnal a da, başka br fadele popülason ortalaması, v rasgele etklerne at dağılım üzernden ortalama alınarak Denklem (.) dek gb gösterleblr. E( ) = µ = E( E( v )) = E( X β + Zv ) = X β + Z E( v ) Denklem (.) Rasgele etklern beklenen değer sıfır olarak varsaıldığından eştlk Denklem (.) dek azılablr. E( Y ) = µ = X β Denklem (.)

34 6 Yan, doğrusal karma etk modelnde, β regreson parametreler (sabt etkler) vektörünün, bütün breler çn anı olduğu ve popülason ortalamalı orumlarının olduğu varsaılır. Örneğn; bütün brelern anıtlarındak değşm profllernn ortalaması, popülason çn ortalama değşm proflnn verecek ve bu değşm proflnn bütün breler çn anı olduğu varsaılacaktır. Rasgele etkler vektörü v se, β nın tersne bree özel regreson parametrelern çerr. Bunlar rasgele etklerdr ve sabt etklerle brleşnce, herhang br bree at ortalama anıt profln verr. Yan,. bre çn ortalama anıt profl, aşağıdak bçmde gösterleblr. nn koşullu ortalaması ardımıla E ( v ) = X β + Zv Denklem (.) Son olarak, Denklem (.8) de er alan e, ( n ) boutlu hata vektörüdür. Sıfır ortalama ve R kovarans matrs le çok değşkenl normal dağılıma sahp oldukları ve v rasgele etklernden bağımsız oldukları varsaılır. Bölüm.3.5. te e nn koşullu bağımsız olduğu sölenmşt. Yan herhang br v rasgele etks verldğnde, e nn bleşenlernn brbrnden bağımsız olduğu düşünüleblr. Bu durumda, alışıldığı gb, R matrs, I n n n boutlu brm matrs olmak üzere, σ I n olarak tanımlanan köşegen matrstr. Böle tanımlandığında denek ç hataı gösteren e j ve e k anı varansa sahp ve brbrnden bağımsız olacaktır. e j ler örnekleme a da ölçüm hataları olarak düşünüleblr. R nn herhang br kovarans apısına sahp olduğu düşünüldüğünde, e j ler arası bağımlılık söz konusu olacaktır. Böle br durumda artık e j ler bastçe ölçüm a da örnekleme hatası olarak orumlanamaablr. Arıca R nn köşegen olmaan br matrs olduğu varsaıldığında, eldek verden fadalanarak hem G hem de R kestrmek zor olacağından, model tanımlanırken güç algılanan öneml noktalar olablr. Örneğn, hem G hem de apılandırılmamış R kestrmek zor olablr. Bu tez bounca e j lern tam anlamıla ölçüm a da örnekleme hatası olduğu, an R = σ I n

35 7 olduğu varsaılacaktır. Hem v lern hem de e j lern çok değşkenl normal dağılımlı olduğu varsaılsa da, bu dağılımsal varsaımlar model gelştrlrken gerekl değldr. Koşullu ve marjnal ortalamaların bçmler, alnızca ölçüm hatalarının rasgele etklerden bağımsız olduğu ve her ksnn de sıfır ortalamaa sahp olduğu, E ( ) = ve E ( ) =, varsaımını gerektrr (Ftzmaurce ve ark., 4). v e j Şmde kadar bahsedlen vektör ve matrs göstermlern daha net anlaablmek çn rasgele kesm noktası ve rasgele eğme sahp br karma etk model göz önüne alınsın.. breden j. durum a da zamanda alınan anıt aşağıdak gb modelleneblr. = β β,,..., n Denklem (.3) j + tj + v + v tj + ej j= Vektör göstermn kullanarak, Denklem (.8) de gösterlen anı model tekrar azılablr. = X β + Zv + e Burada; X = Z = M t t M t n Denklem (.4) q = p= ve Z matrs X matrsnn kolonlarından oluşmaktadır. Bu modele göre breler alnızca başlangıç noktasındak anıtları bakımından değl, anıtların zaman çndek değşm bçmler bakımından da farklılık gösterrler. Modele ortak değşken etkler de katılablr. Örneğn kontrol ve tedav olmak üzere k gruplu br çalışmada; eğer, kesm noktaları ve eğmler bakımından gruplara bağlı olarak, ortalama anıt zaman çnde aklaşık doğrusal br apıda değşm gösterorsa model Denklem.5 dek gb azılablr.

36 8 j =, K + β, T + ( β, K + β, T ) tj + v + v tj β + e Denklem (.5) j Modelde grup etks le grup ve zaman etkleşm er almaktadır (Verbeke ve Molenberghs, ; Hedeker ve Gbbons, 6). Bu modelde, grubu çn; X matrs kontrol X t t = M M M M Denklem (.6) t n ve tedav grubu çn; X = M M M t t t M n Denklem (.7) bçmnde olacaktır. Hem tedav hem de kontrol grubu çn azılablr. Z = M Z matrs anı formdadır ve aşağıdak gb t t M t n Denklem (.8) Rasgele kesm noktaları ve rasgele eğmlern er aldığı karma etk model çn anı breden alınan gözlemler arası kovarans apısı ncelenrken, rasgele etkler arası kovarans matrs G nn bleşenler Var( v ) g =, Var( v ) g = ve Cov( v g R = σ I n, v ) = olarak düşünülsün. Arıca hata kovarans matrsnn olduğu varsaılsın. Bu durumda herhang br breden herhang br durum a da zamanda alınan anıta at varans Denklem (.9) dak bçmde bulunablr.

37 9 Var( ) = Var( X β + Z v j = Var( v = Var( v = g ' j ' j = Var( Z v + v + e ) + t + t g j t j j ' j ) + t + e j g + e ) Cov( v v j j j ) + σ ) + t j Var( v ) + Var( e j ) Denklem (.9) Benzer bçmde anı breden alınan herhang k anıt arasındak korelason da Denklem (.3) dak gb hesaplanablr. Cov( Y = t t g Denklem (.3) j Yk ) g + ( tj + tk ) g + j k Görüldüğü gb bu modelde (rasgele kesm noktası ve rasgele eğm modelnde) herhang k breden alınan gözlemler arası kovarans, zamanın ( t j ) br fonksonu bçmnde tanımlanablmektedr (Verbeke ve Molenberghs, ). Yanıtlar arası kovaransa katkısı olan rasgele etkler arası kovarans apısına Bölüm.3.8. altında değnlecektr Đk Aşamalı Modeln Matrs Gösterm Đlk Aşama Model Đlk aşamada, her br bren kend ortalama anıt proflne sahp olduğu varsaılır. Bu durumda, brelere at tekrarlı ölçümlern, her bre çn anı ortak değşkenlere ancak farklı katsaılara sahp regreson modeller le modellendkler varsaılır.. bree at anıt vektörü azılablr. olmak üzere, regreson model aşağıdak gb = Zb + e Denklem (.3)