ARAŞTIRMA. İnsan Over ve Prostat Kanseri Hücre Canlılığı Üzerine N-(pamylcinnamoyl) Antranilik Asit in (ACA) Etkilerinin Araştırılması *

Transkript

1 ARAŞTIRMA F.Ü.Sğ.Bil.Tıp.Derg. 18; 32 (2): Murt ÇAKIR 1, Sut TEKİN 2, Asiye BEYTUR 2, Süleymn SANDAL 2, d 1 Yozgt Bozok Üniversitesi, Yozgt, TÜRKİYE 2 İnönü Üniversitesi, Mlty, TÜRKİYE ORCİD: X ORCİD: ORCİD: d ORCİD: İnsn Over ve Prostt Knseri Hüre Cnlılığı Üzerine N-(pmylinnmoyl) Antrnilik Asit in () Etkilerinin Arştırılmsı * Amç: Prostt ve over knserleri Türkiye de en sık gözlenen knser türleri rsınd yer lmktdır. N-(p-mylinnmoyl) ntrnilik sit () hem Trnsient Reeptor Potentil Melsttin-2 (TRPM2) knllrının hem de Fosfolipz A 2 nin (PLA 2) initörüdür. Son yıllrd ypıln çlışmlr TRPM2 knllrı ve PLA 2 nin knser ile ilişkili olduğunu rpor etmiştir. Bu çlışmnın mı insn over (A27) ve prostt (PC-3 ve LNCP) knser hürelerinde nın nti-knser meknizmsını rştırmktır. Gereç ve Yöntem: Çlışmd A27, PC-3 ve LNCP hüre htlrı kullnıldı. Tüm hüre htlrı nın 1 µm, 5 µm, 25 µm, 5 µm ve µm lik konsntrsyonlrı ile 24 st süreyle inküe edildi. Hüre nlılığınd meydn gelen değişiklikler 3-(4,5-dimetiltizol-2-il)-2,5-difeniltetrzolyum romid (MTT) yöntemiyle inelendi. MTT deney sonuçlrın göre inhie edii logritmik konsntrsyon 5 (LogIC 5) değerleri hesplndı. Bulgulr: 24 st süreyle ile inküe edilen knser hürelerinin (A27, PC-3 ve LNCP) nlılıklrınd önemli zlmlr olduğu görüldü (P<.5). nın kültür ortmın eklenen tüm konsntrsyonlrının A27 hüre nlılığınd zlmy neden olduğu (P<.5), PC-3 ve LNCP hürelerinde ise nın 1 µm hriç tüm konsntrsyonlrının 24 st süreyle hüre nlılığını zlttığı tespit edildi (P<.5). Ayrı LogIC 5 değerlerine kıldığınd nın dh düşük konsntrsyond en güçlü sitotoksik ktiviteye LNCP hüreleri üzerinde gösterdiği elirlendi. Sonuç: nın A27, PC-3 ve LNCP hüreleri üzerinde sitotoksik ktiviteye ship olduğu görüldü. Bu durum nın ntitümör özelliğe ship olduğunu orty koymktdır. Anhtr Kelimeler: N-(p-mylinnmoyl) ntrnilik sit (), trnsient reeptor potentil melsttin-2 (TRPM2) knllrı, fosfolipz A2, knser Investigtion of the Effets of N- (p-mylinnmoyl) Anthrnili Aid () on Humn Over nd Prostte Cner Cell Viility Ojetive: Prostte nd ovrin ners re mong the most ommon types of ner in Turkey. N- (p-mylinnmoyl) nthrnili id () is n inhiitor of oth trnsient reeptor potentil melsttin-2 (TRPM2) hnnels nd phospholipse A2 (PLA 2). Reent studies hve reported tht TRPM2 hnnels nd PLA2 re ssoited with ner. The im of the study is to investigte ntiner mehnism of in ovrin (A27) nd prostte (PC-3 nd LNCP) ner ells. Mterils nd Methods: A27, PC-3 nd LNCP ell lines were used in the study. All ell lines were inuted with t onentrtions of 1 μm, 5 μm, 25 μm, 5 μm nd μm for 24 h. Chnges in ell viility were exmined y 3- (4,5-dimethylthizol-2-yl) -2,5-diphenyltetrzolium romide (MTT) method. The inhiitory logrithmi onentrtion 5 (LogIC5) vlues were lulted ording to MTT ssy results. Geliş Trihi : Kul Trihi : Yzışm Adresi Correspondene Murt ÇAKIR Yozgt Bozok Üniversitesi, Yozgt - TÜRKİYE Results: There ws signifint derese in survivl of ner ells (A27, PC-3 nd LNCP) inuted with for 24 hours (P<.5). All onentrtions of dded to the ulture medium used derese in A27 ell viility (P<.5), In PC-3 nd LNCP ells, ll onentrtions of exept 1 μm were found to redue ell viility for 24 hours (P<.5). Furthermore, when LogIC5 vlues were exmined, it ws determined tht showed the strongest ytotoxi tivity on LNCP ells t lower onentrtion. Conlusion: ws found to hve ytotoxi tivity on the A27, PC-3 nd LNCP ells. These findings suggest tht hs ntitumor properties. Key words: N-(p-mylinnmoyl) ntrnilik sit (), trnsient reeptor potentil melsttin-2 (TRPM2) hnnels, phospholipse A2, ner Giriş Knser dokulrd kontrolsüz ve düzensiz hüre çoğlmsı olrk tnımlnmktdır (1). Dünyd gittikçe syısı rtn önemli ir sğlık prolemidir. Knser hstlığı Dünyd ölüm nedenleri rsınd ilk sırd yer lırken, Türkiye de krdiyovsküler hstlıklrdn sonr en sık görülen ölüm nedenidir (2). Ülkemizde kdınlrd en sık görülen knser türleri rsınd over knseri 7. sırd iken erkeklerde en çok görülen 2. knser türü prostt knseridir (3). murt.kir@ozok.edu.tr * Joint Meeting of The Federtion of Europen Physiologil Soieties Congress, Septemer 17, Vienn/AUSTRIA 87

2 Çkır M. ve Ark. İnsn Over ve Prostt Knseri Hüre F.Ü. Sğ. Bil. Tıp Derg. N-(p-mylinnmoyl) ntrnilik sit () hem Trnsient Reeptor Potentil Melsttin-2 (TRPM2) hem de Fosfolipz A 2 (PLA 2) initörüdür (4, 5). Trnsient Reeptor Potentil (TRP) knl ilesinin ir üyesi oln Trnsient Reeptor Potentil Melsttin (TRPM) knllrı, hüre prolifersyonu ve hytt klımı ile ilgili önemli rollere shiptir (6). TRPM knllrının 8 üyesinden iri oln TRPM2 knllrı klsiyum (C ++ ) geçirgen non-selektif ktyon knlıdır. Adenozin difosft rioz (ADPR) ve oksidtif stresle ktive edilir. Knlın oksidtif stresle ktive olmsıyl hüre içi C ++ seviyesi düzenlenir. Aynı zmnd u durumun hüre hsrıyl ilişkili olduğu düşünülmektedir (7). TRP süperilesinin irçok ptoloji için tedviye yönelik potnsiyeli gün geçtikçe orty çıkmktdır. Ykın zmnd ypıln çlışmlrd TRP knllrının çeşitli insn knser tipleri ile ilgili önemli rolleri olduğu gösterilmiştir (8-1). TRPM2 knl ekspresyonunun zı knser türlerinde rttığı gösterilmiştir (11). PLA 2 nin inflmsyon, hüre ölümü, hüre üyümesi, hüre sinyli ve memrn fosfolipitlerinin onrılmsı gii çok syıd fonksiyonu vrdır (12). Çeşitli çlışmlrd insnlrd görülen knser türlerinde PLA 2 ekspresyonunun rttığı gösterilmiştir (13, 14). PLA 2 nin frklı knser türlerinde njiogenez ve tümor üyümesi ile ilişkili olduğun dir rtn deliller ulunmktdır (15, 16). PLA 2 inhiisyonunun ise frklı hyvn modellerinde tümör gelişimini ve üyümesini zlttığı gösterilmiştir (17-). Bu çlışm in vitro olrk TRPM2 ve PLA 2 initörü nın İnsn over (A27) ve prostt knseri (PC-3 ve LNCP) hüre nlılığı üzerindeki etkilerini rştırmk mıyl ypıldı. Gereç ve Yöntem Hüre Kültürleri: Arştırm, İnönü Üniversitesi Tıp Fkültesi Fizyoloji Anilim Dlı Moleküler Arştırmlr Lortuvrınd gerçekleştirildi. Deneylerde hüre tipi olrk, İnsn Over Knser Hüre serisi (A27), Androjen Reseptör Bğımlı İnsn Prostt Knser Hüre serisi (LNCP) ve Androjen Reseptör Bğımsız İnsn Prostt Knser Hüre serisi (PC-3) kullnıldı. Tüm hüreler 75 m 2 kültür flsklrınd, RPMI-16 (Sigm, ABD) medyum (içerisine %1 FBS, U/mL penisilin ve.1 mg/ml streptomisin ilve edilerek hzırlnn) ile eslendiler. Krondioksitli (%5 CO 2) inkütörde (Pnsoni / Jpony), 37 ⁰C de ve nemli ortmd tutuln hüreler konfluent olduğund, tripsin-edta solüsyonu kullnılrk flsklrdn yrıldı ve 96 kuyuuklu plklr ktrılrk 3-(4,5-dimetiltizol 2-il)-difenil tetrzolium romid (MTT) nlizlerinde kullnıldı. nın Hzırlnışı ve Kültür Ortmın Eklenmesi: (Enzo Life Sienes, New York, USA) Dimethilsülfioksit (DMSO) içerisinde çözülerek 1, 5, 25 5 ve μm lık konsntrsyonlr hzırlndı. Hzırlnn konsntrsyonlrı ile ynı miktrlrd çözüü DMSO hürelerin içinde ulunduğu kuyuuklr ilve edildi ve CO 2 inkütöründe 24 st süreyle 37 ⁰C de inküsyon ırkıldı. MTT Assy: Sitotoksik etkiler, sitotoksisitenin değerlendirilmesinde çok yygın olrk kullnıln enzimtik test yöntemlerinden iri oln MTT yöntemi ile elirlendi. Bu yöntem, MTT oysının tetrzolium hlksını prçlyilmesi ilkesine dynmktdır. Bu yöntemde, MTT nlı hürelere ktif olrk sore olur ve reksiyon mitokondriyl süksint dehidrogenz trfındn ktlize edilerek mvi-mor renkli, sud çözünmeyen formzn indirgenir. Formzn oluşumu, ylnız ktif mitokondrinin ulunduğu nlı hürelerde görülmektedir. Bu d hüre nlılığının ir elirtei olrk kul edilir ve spektrofotometrik olrk elirlenen değer, yşyn hüre syısı ile ilişkilendirilir (21, 22). Steril PBS içerisinde hzırlnn stok MTT solüsyonundn,.5 mg/ml MTT çlışm solüsyonu hzırlndı ve 96 kuyuuklu plklr ilve edildi. İnkütörde 3 st ekletildikten sonr plklrdki hürelerin optik dnsiteleri, ELISA ihzınd (Synergy HTX, ABD) 55nm dlg oyund okutuldu (23). Kontrol kuyuuklrı okutulrk, elde edilen sorns değerlerinin ortlmsı lındı ve u değer % nlı hüre olrk kul edildi. DMSO ve uygulnn kuyuuklrdn elde edilen sorns değerleri, kontrol sorns değerine ornlnrk ve yüzde nlılık değerleri elirlendi. Elde edilen MTT ssy sonuçlrın göre inhie edii 5 (IC 5) ve logritmik inhie edii 5 (LogIC 5) değeri ilgisyr ortmınd Grphpd prism 6 progrmı kullnılrk hesplndı. Bulgulr nın LNCP hüre httı üzerindeki etkileri Şekil 1 de gösterilmiştir. Frklı konsntrsyond uygulnn nın tüm konsntrsyonlrının (1 µm hriç) LNCP hüre nlılığını zlttığı elirlendi (P<.5). çözüüsü oln DMSO nun tek şın uygulndığı hüre gruund ise nlılığın kontrol hürelerine göre hfif zldığı nk u zlmnın isttistiksel olrk nlmlı olmdığı elirlendi. PC-3 hürelerine uygulnn nın hüre nlılığı üzerinde meydn getirdiği etkileri Şekil 2 de gösterilmiştir. Ypıln isttistiksel nliz sonrsı nın 5, 25, 5 ve µm lık konsntrsyonlrının hüre nlılığınd zlmy neden olduğu görüldü ve zlmnın özellikle 25, 5 ve µm lık konsntrsyonlrd 5 µm uygulnn gru göre dh fzl olduğu elirlendi (P<.5). DMSO ve 1 µm uygulnn gruplrdki hürelerin nlılık değerleri kontrol gruundki hüreler ile enzer orndydı. nın A27 hüreleri üzerinde meydn getirdiği nlılık ornlrı Şekil 3 de gösterilmiştir. nın çözüüsü oln DMSO hüre nlılığınd kontrol gruun kıysl önemli ir etki meydn getirmez iken nın tüm konsntrsyonlrının hüre nlılığını zlttığı görüldü (P<.5). 24 st süre ile uygulnn nın doz ğımlı (5 ve 5 µm hriç) sitotoksik ktiviteye ship olduğu gözlendi. 88

3 Cilt : 32, Syı : 2 İnsn Over ve Prostt Knseri Hüre Temmuz st süre ile nın, A27, PC-3 ve LNCP hürelerinin nlılık ornlrınd meydn getirdiği değişikliklere ğlı olrk GrphPd 6 Prizm progrmınd hesplnn nın LogIC 5 ve IC 5 değerleri yrı Tlo 1 de sunulmuştur. Tlo 1. nın LogIC 5 ve IC 5 değerleri LogIC 5 (µm) IC 5 (µm) LNCP PC A Trtışm Orgnizmlrın hytt klilmesi için hürelerin çoğlmsı gerekmektedir. Norml koşullrd orgnizmd hüre yenilenmesinin denge hlinde devm etmesi önem rz etmektedir. Bu denge çeşitli genler trfındn kontrol ltınd tutulmktdır. Bu genlerin zılrı hüre çoğlmsını sğlrken, zı genler ise şrı hüre çoğlmsını engelleyii etki göstermektedir. Bzen çevresel fktörlere ğlı olrk u genlerde görülen çeşitli değişiklikler, hüre yenilenmesi döngüsünün kontrolsüz hüre çoğlmsın dönüşmesine neden olmktdır. Hürelerin kontrolsüz üyüme ve yyılm özelliğine ship olmsı ile gelişen hstlığ knser dı verilir (24). Knser, düny genelinde giderek rtn ir sğlık prolemidir ve toplumlrd önemli ir sosyo-ekonomik yüke, ireylerde de mddi ve mnevi kyıp ve zorluklr yol çmktdır. Yeni yyımlnn düny knser isttistiklerine göre; ölüm nedenleri rsınd knser ilk sırd yer lmktdır (25). Dünyd 12 yılınd 14 milyon yeni knser vksı, 8,2 milyon knserden ölüm ildirilmiştir. Geleek yıld yeni vk eklentilerinin %7 ivrınd rtğı düşünülmektedir (26). Türkiyede, prostt knseri erkeklerde en çok görülen knser türleri rsınd 2. Sırddır (%11.8). Over knseri ise kdınlrd en çok görülen knser türleri rsınd 7. Sırddır (%3.9) (3). Günümüzde knser tedvisinde kullnıln ilçlrın irçoğu sitotoksiktir. Sitotoksik ilçlrın sdee knser hürelerini değil, ynı zmnd norml vüut hürelerini de etkiledikleri ilinmektedir. Bundn dolyı knser tedvisinde umut veren zı ilçlrın vüud zrrlı etkileri de olmktdır. Bu seele knser hürelerine yönelik dh spesifik yeni jnlrın tsrlnmsın ihtiyç duyulmktdır (27). ilk olrk lökotrien C4 ve D4 ntgonisti olrk ronkokonstriksiyon etkisiyle tnınmıştır (28). PLA 2 inhiisyonu gerçekleştirdiği orty konn nın; PLA 2 inhiitör ktivitesi ynınd dh sonr pnkres dıklrınd glikoz ile gerçekleşen insülin slgısını inhie ettiği gösterilmiştir (29). Dh sonrki yıllrd ypıln çlışmlrd nın TRPM2 knllrını loke ettiği gösterilmiştir. nın etkisi dh zyıf ols d ynı zmnd TRPC6 ve TRPM2 knlıyl ykın ilişkili oln TRPM8 knlını inhie ettiği gösterilmiştir (5). % Hüre Cnlılığı Kontrol DMSO 1 µm 5 µm 25 µm 5 µm µm Şekil 1. Prostt LNCP hüre httın uygulnmsındn 24 st sonr hüre nlılık ornlrınd meydn gelen % değişiklikler (,, isttistiksel olrk iririnden frklı; P<.5) % Hüre Cnlılığı Kontrol DMSO 1 µm 5 µm 25 µm 5 µm µm Şekil 2. Prostt PC-3 hüre httın uygulnmsındn 24 st sonr hüre nlılık ornlrınd meydn gelen % değişiklikler (,, isttistiksel olrk iririnden frklı; P<.5) % Hüre Cnlılığı Kontrol DMSO 1 µm 5 µm 25 µm 5 µm µm Şekil 3. İnsn over A27 hüre httın uygulnmsındn 24 st sonr hüre nlılık ornlrınd meydn gelen % değişiklikler (,,, d isttistiksel olrk iririnden frklı; P<.5) d 89

4 Çkır M. ve Ark. İnsn Over ve Prostt Knseri Hüre F.Ü. Sğ. Bil. Tıp Derg. TRPM2 knllrı klsiyum geçirgen non-selektif ktyon knlıdır. TRPM2 knlı, knl ğlı olrk hüre içinde enzim ulundurmsı ve oksidtif stresle ktive olmsı nedeniyle spesifik ir iyon knlıdır. TRPM knllrı hytt klım ve prolifersyon gii çeşitli hüresel fonksiyonlrı oln TRP knl ilesinin üyesidir (3). TRPM knllrındn iri oln TRPM2 vüutt irçok hürede ekprese edilmiştir (31). TRPM knllrının knser hürelerinde de ekspresyonu görülmüş olup ekspresyon seviyesinin tümör üyümesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (32). Prostt knseri hürelerinde TRPM2 ekpresyonunun sğlıklı hürelere göre rttığı gösterilmiştir. TRPM2 knllrının inhiisyonunun ise ening prostt hürelerinde prolifersyonu etkilemezken, PC-3 hürelerinin prolifersyonu zlttığı gösterilmiştir (33). Bo ve rk. (34) yptığı çlışmd TRPM2 knllrının zlmsının tümör üyümesini inhie edip doxoruiinin etkisini rtırdığı gösterilmiştir. PLA 2 nin hüre üyümesi, hüre ölümü ve inflmsyonun düzenlenmesi gii çeşitli fonksiyonlrı vrdır. PLA 2 izoformlrının ktivitesi ve ekspresyonunun çeşitli insn knser türlerinde rttığı gösterilmiştir. PLA 2 inhiitörlerinin çeşitli knser türlerinde tümör üyümesini zlttığı orty konmuştur (12). Song ve rk. (35), Shulte ve rk. (36) yptığı çlışmlrd PLA 2 inhiisyonunun over knser hürelerinde prolifersyonu skıldığı rpor edilmiştir (36). Sved ve rk. (37) yptığı çlışmd PLA 2 Kynklr 1. Sott KF, Sjinovi M, Hein J, et l. Emerging roles for phospholipse A2 enzymes in ner. Biohimie 1; 92: Stçi E. Dünyd ve Türkiye'de knser epidemiyolojisi. Turkiye Klinikleri J Fm Med-Speil Topis 14; 5: Gultekin MBG, Utku ES, Ergun A, ve rk. Turkiye Knser Isttistikleri. Ankr: T.C Sglik Bknligi, Türkiye Hlk Sğlığı Kurumu, Hrtenek C, Frenzel H, Krft R. N (p Amylinnmoyl) nthrnili Aid (): A Phospholipse A2 Inhiitor nd TRP Chnnel Bloker. Crdiovs Drug Rev 7; 25: Krft R, Grimm C, Frenzel H, Hrtenek C. Inhiition of TRPM2 tion hnnels y N-(pmylinnmoyl)nthrnili id. Br J Phrmol 6; 148: Chen S, Hoffmn NE, Shnmughpriy S, et l. A splie vrint of the humn ion hnnel TRPM2 modultes neurolstom tumor growth through hypoxi-induile ftor (HIF)-1/2α. J Biol Chem 14; 289: Xie YF, Mdonld JF, Jkson MF. TRPM2, lium nd neurodegenertive diseses. Int J Physiol Pthophysiol Phrmol 1; 2: Ge R, Ti Y, Sun Y, et l. Critil role of TRPC6 hnnels in VEGF-medited ngiogenesis. Cner Lett 9; 283: Yee NS, Zhou WQ, Lee M. Trnsient reeptor potentil hnnel TRPM8 is over-expressed nd required for inhiisyonunun prostt knser hürelerinde prolifersyonu zlttığı gösterilmiştir. TRPM2 ve PLA 2 inhiisyonunun nti-knser özelliği göstermesi, hem TRPM2 hem de PLA 2 inhiitörü y knser hürelerinin prolifersyonunu önlemede vntj sğlmktdır. Nitekim çlışmd PC-3, LNCP ve A27 hürelerinde uygulmsı hüre nlılığını zltmıştır. A27 hüre httınd tüm konsntrsyonlrd isttistiksel olrk hüre nlılığını zltmıştır. PC-3 (ndrojen reseptör ğımsız insn prostt knser hüre httı) ve LNCp (Androjen reseptör ğımlı insn prostt knseri hüre httı) kültür ortmın eklenen nın 1 µm dışındki tüm konsntrsyonlrının isttistiksel olrk nti-knser ktiviteye ship olduğu görüldü. nın Hem PC-3 hem de LNCP hürelerinde ynı konsntrsyonlrd enzer etkiler göstermesi; u etkinin ndrojen reseptöründen ğımsız olduğunu göstermektedir. Thmini olrk hesplnn nın LogIC 5 ve IC 5 konsntrsyonlrındn yol çıkrk nın düşük konsntrsyond en yüksek sitotoksik etkiyi sırsıyl LNCP, PC-3 ve A27 hürelerinde gösterdiğini söylemek mümkündür. Bu çlışmd, TRPM2 ve PLA 2 inhiitörü oln nın A27, LNCP ve PC-3 hüreleri üzerinde güçlü sitotoksik ktiviteye ship olduğu görülmektedir. Bu sonuçlr insn over ve prostt knseri tedvisinde nın önemli etkilere ship olileeğini işret etmektedir. ellulr prolifertion in pnreti denorinom. Cner Letters 1; 297: Zhu G, Wng X, Yng Z, et l. Effets of TRPM8 on the prolifertion nd ngiogenesis of prostte ner PC-3 ells in vivo. Onol Lett 11; 2: Zho LY, Xu WL, Xu ZQ, et l. The overexpressed funtionl trnsient reeptor potentil hnnel TRPM2 in orl squmous ell rinom. Si Rep 16; 6: Cummings BS. Phospholipse A2 s trgets for ntiner drugs. Biohem Phrmol 7; 74: Denizot Y, Chine T, Lrousse F, et l. Pltelettivting ftor nd humn thyroid ner. Eur J Endorinol 5; 153: Jing J, Neuuer BL, Grff JR, et l. Expression of group IIA seretory phospholipse A2 is elevted in prostti intrepithelil neoplsi nd denorinom. Am J Pthol 2; 1: Nknishi M, Rosenerg DW. Roles of PLA2lph nd rhidoni id in ner. Biohim Biophys At 6; 1761: Wen ZH, Su YC, Li PL, et l. Critil role of rhidoni id-tivted mtor signling in rest rinogenesis nd ngiogenesis. Onogene 13; 32: Ci Q, Zho Z, Antlis C, et l. Elevted nd sereted phospholipse A(2) tivities s new potentil therpeuti trgets in humn epithelil ovrin ner. FASEB J 12; 26:

5 Cilt : 32, Syı : 2 İnsn Over ve Prostt Knseri Hüre Temmuz Linkous A, Geng L, Lyshhik A, Hllhn DE, Yzlovitsky EM. Cytosoli phospholipse A2: Trgeting ner through the tumor vsulture. Clinil Cner Reserh 9; 15: Ptel MI, Singh J, Niknmi M, et l. Cytosoli phospholipse A2-lph: potentil therpeuti trget for prostte ner. Clin Cner Res 8; 14: Thotl D, Crft JM, Ferrro DJ, et l. Cytosoli PhospholipseA2 Inhiition with PLA-695 Rdiosensitizes Tumors in Lung Cner Animl Models. PLoS One 13; 19; 8: e Crlstrom K. Influene of Intrtumorl estrdiol iosynthesis on estrogen-reeptors. Reent Results in Cner Reserh 1984; 91: Henderson BE, Ross R, Bernstein L. Estrogens s Cuse of humn ner - the Rihrd-nd-Hind- Rosenthl-Foundtion Awrd Leture. Cner Reserh 1988; 48: Osorne CK. Tmoxifen in the tretment of rest ner. N Engl J Med 1998; 339: Rihrd M, Kumr V, As A, Fusto N. Poket Compnion to Roins nd Cotrn Pthologi Bsis of Disese. Phildelphi: Elsevier, Sunders, Ferly J, Soerjomtrm I, Dikshit R, et l. Cner inidene nd mortlity worldwide: soures, methods nd mjor ptterns in GLOBOCAN 12. Int J Cner 15; 136: E Bkr C. Dünyd ve Türkiye'de knser epidemiyolojisi. Turkiye Klinikleri J Med Genet-Speil Topis 17; 2: Tekin S, Beytur A, Çkır M, Tekin Ç, Sndl S. Sksgliptin ve sitgliptinin frklı tip insn knser hüre nlığı üzerine etkilerinin rştırılmsı. FÜ Sğ Bil Tıp Derg 17; 31: Nki H, Konno M, Kosuge S, et l. New potent ntgonists of leukotrienes C4 nd D4. 1. Synthesis nd struture-tivity reltionships. J Med Chem 1988; 31: Konrd RJ, Jolly YC, Mjor C, Wolf BA. Inhiition of phospholipse A2 nd insulin seretion in pnreti islets. Biohim Biophys At 1992; 1135: Shpovlov G, Lehen'kyi V, Skrym R, Prevrsky N. TRP hnnels in ell survivl nd ell deth in norml nd trnsformed ells. Cell Clium 11; 5: Miller BA, Zhng WY. TRP Chnnels s Meditors of Oxidtive Stress. Trnsient Reeptor Potentil Chnnels 11; 74: Sntoni G, Frfriello V. TRP hnnels nd ner: New trgets for dignosis nd hemotherpy. Endor Met Immune Disord Drug Trgets 11; 11: Zeng X, Sikk SC, Hung L, et l. Novel role for the trnsient reeptor potentil hnnel TRPM2 in prostte ner ell prolifertion. Prostte Cner Prostti Dis 1; 13: Bo L, Chen SJ, Conrd K, et l. Depletion of the humn İon hnnel TRPM2 in neurolstom demonstrtes its key role in ell survivl through modultion of mitohondril retive oxygen speies nd ioenergetis. J Biol Chem 16; 291: Song Y, Wilkins P, Hu W, et l. Inhiition of liumindependent phospholipse A2 suppresses prolifertion nd tumorigeniity of ovrin rinom ells. Biohem J 7; 6: Shulte RR, Linkous AG, Hllhn DE, Yzlovitsky EM. Cytosoli phospholipse A2 s moleulr trget for the rdiosensitiztion of ovrin ner. Cner Lett 11; 34: Sved P, Sott KF, MLeod D, et l. Onogeni tion of sereted phospholipse A2 in prostte ner. Cner Reserh 4; 64: