Yaşa Bağlı Makula Dejeneresanslı Retinal Anjiomatöz Proliferasyon ve Polipoidal Koroidal Vaskülopati Olgularında Fotodinamik/Kombine Tedavi Sonuçları

Transkript

1 Yş Bğlı Mkul Dejeneresnslı Retinl Anjiomtöz Prolifersyon ve Polipoidl Koroidl Vskülopti Olgulrınd Fotodinmik/Komine Tedvi Sonuçlrı Results of Photodynmi Therpy/Comintion Therpy for Retinl Angiomtous Prolifertion nd Polypoidl Choroidl Vsulopthy in Age-Relted Mulr Degenertion Klinik Çlışm ÖZ Neslihn ASTAM 1, Emin ÖZMERT 2, Figen BATIOĞLU 2 ABSTRACT Originl Artile Amç: Yş ğlı mkul dejeneresnslı retinl njiomtöz prolifersyon (RAP) ve polipoidl koroidl vskülopti (PKV) tnısı ln olgulrd fotodinmik tedvi (FDT) vey komine tedvi (FDT+intrvitrel ntinjiogenik) sonuçlrını njiogrfi ve optik koherens tomogrfi (OCT) ile değerlendirmek. Gereç ve Yöntem: RAP lı 7 olgunun 8 gözü ile PKV li 3 olgunun 3 gözüne FDT vey komine tedvi (FDT+Bevizum/triminolone) uygulndı. Tedvi önesi ve sonrsı görme keskinliği ölçümü (ETDRS) fundus muyenesi ile flöresein ve indosiynin yeşili (ICG) njiogrfi uygulndı, OCT ile mkul kesitleri lınrk tekrr tedvi krrı ve ntomik sonuçlrı değerlendirildi. RAP lezyonlrı OCT ve njiogrfi ulgulrın göre evrelendirildi. Kontroller 1., 3. y ve sonrsınd 3 er ylık rlrl ypıldı. Bulgulr: RAP lezyonu oln sekiz gözün 3 ünde evre 1, 5 inde evre 2 neovskülrizsyon sptndı. Evre 1 oln 3 göze FDT, evre 2 oln 5 göze komine tedvi uygulndı. Tkip sırsınd OCT de PED mevudiyeti vey intr/suretinl sıvı ulgusun göre tekrr tedvi krrı verildi. RAP lı tüm gözler dikkte lındığınd, 8 gözden 4 ünde görme rttı (%50), 1 inde (%12I5) değişmedi, 3 ünde (%37.5) ise zldı. OCT de 6 gözde fovel kontür oluşumu izlenerek %75 ntomik şrı elde edildi. 2 gözde evre 3 e geçiş tespit edildi. PKV li 3 olgunun 3 gözüne FDT vey komine tedvi ypıldı. 2 gözde perippiller ve mküler, 1 gözde ise izole mküler polipoidl lezyon mevuttu ylık tkipte, 2 gözde görme rttı, 1 gözde ise ynı kldı. OCT de 2 gözde fovel kontür oluşumu izlendi. Sonuç: Az syıd olgu ve kıs tkip süreli u çlışmd, RAP ve PKV lezyonlrın tedvisinde FDT vey FDT+İntrvitrel ntionjiogenik tedvi etkili ve güvenilir ulunmuştur. Etkinliğin dh kesin değerlendirileilmesi için dh geniş olgu serilerinde, uzun tkip süreli çlışmlr ihtiyç vrdır. Bu lezyonlrın tnısınd OCT ve ICG njiogrfi, tkiplerinde ve özellikle tekrr tedvi krrınd ise OCT yrrlıdır. Anhtr Kelimeler: Fotodinmik tedvi, Comine tedvi, retinl njiomtöz prolifersyon, polipoidl koroidl vskülopti. Purpose: To evlute the results of photodynmi therpy (PDT) or omintion therpy (PDT+intrvitrel ntingiogeni) for retinl ngiomtous prolifertion (RAP) nd polypoidl horoidl vsulopthy (PCV) in ptients with ge relted mulr degenertion. Mterils nd Methods: PDT or omintion therpy (Bevizum/triminolone) ws performed in eight eyes of 7 ptients with RAP nd three eyes of 3 ptients with PCV. Visul uity mesurement (ETDRS), fluoresein nd ICG ngiogrphy were performed efore nd fter tretment. OCT ws performed to evlute ntomil results nd need for retretment. RAP lesions were stged ording to OCT nd ngiogrphy findings. Control exmintions were performed on 1., 3. months nd with 3-month intervls fter then. Results: Of eight eyes with RAP, 3 hd stge 1, nd 5 hd stge 2 RAP. Three eyes with stge 1 reeived PDT nd 5 eyes with stge 2 reeived omintion therpy. During the follow-up, retretment ws deided ording to persistene of PED or intr/suretinl edem deteted y OCT. Visul uity inresed in four (%50), remined the sme in one (%12.5) nd deresed in three (%37.5) of the eight eyes with RAP. Norml fovel ontour ws hieved in 6 eyes with OCT, ntomil suess ws 75%. Two eyes showed progression to stge 3. PDT or omined therpy ws performed in three eyes of 3 ptients with PCV. Two eyes hd perippillry nd mulr, one eye hd mulr polypoidl lesion. After 1-16 months of follow-up, visul uity improved in 2 eyes, nd remined the sme in one eye. Norml fovel ontour ws hieved in 2 eyes. Conlusion: PDT or omintion therpy ws found to e enefiil in short-term in this smll series of ptients with RAP nd PCV. Further studies re needed in lrge series with longer followup. OCT nd ICG ngiogrphy re useful in the dignosis, nd espeilly OCT is neessry during the follow-up for the deision of retretment. Key Words: Photodynmi therpy, omintion therpy, retinl ngiomtous prolifertion, polypoidl horoidl vsulopthy. Ret-Vit 2007;15:81-86 Geliþ Trihi : 25/01/2007 Kul Trihi : 16/03/ Ankr Üniversitesi Tıp Fkültesi Göz Hstlıklrı A.D., Ankr, Uzm. Dr. 2- Ankr Üniversitesi Tıp Fkültesi Göz Hstlıklrı A.D., Ankr, Prof. Dr. Reeived : Jnury 25, 2007 Aepted: Mrh 16, M.D. Ankr University Fulity of Mediine, Deprtment of Ophthlmology Ankr/TURKEY ASTAM N., neslihnstm@gmil.om 2- M.D. Professor, Ankr University Fulity of Mediine, Deprtment of Ophthlmology Ankr/TURKEY ÖZMERT E., eozmert@superonline.om BATIOĞLU F., ftioglu@gmil.om Correspondene: M.D., Neslihn ASTAM Ankr University Fulity of Mediine, Deprtment of Ophthlmology Ankr/TURKEY

2 82 Yş Bğlı Mkul Dejeneresnslı Retinl Anjiomtöz Prolifersyon ve Polipoidl Koroidl Vskülopti... GİRİŞ Yş ğlı mkul dejeneresns lı (YBMD) olgulrd gelişen gizli koroid neovsküler memrnlrdki (KNVM) hot lezyonlrın %32 sini retinl njiomtöz prolifersyon (RAP) %60 ını ise polipoidl koroidl vskülopti (PKV) oluşturmktdır. 1 Retinl njiomtöz prolifersyon tüm YBMD lı olgulrın %10-15 inde görülür.ynnuzzi ve rk. lezyonu 3 evreye yırrk tnımlmışlrdır. 2 Bunlr: Evre 1- Derin retin kpillerlerinden kynklnn intrretinl neovskülrizsyon. Evre 2- Suretinl ln retin dmrlrının ilerlemesi ile suretinl neovskülrizsyon ve seröz pigment epitel dekolmnı (PED) Evre 3- PED ve/vey retinokoroidl nstomoz Polipoidl koroidl vskülopti, flöresein njiogrfide gizli KNVM özelliği gösterirken indosiynin yeşili njiogrfide (ICG) koroid vsküler ypısınd iyi sınırlı skküler diltsyon ile vsküler knllr rsınd ğlntılrl tnınn ve vsküler lezyonlrdn sızıntı ve knmy ğlı nörosensoril retin ve pigment epitel dekolmnı şeklinde izlenmektedir. 3 Fotodinmik tedvi (FDT) nin skın klsik ve gizli KNVM lrın tedvisinde etkin ve güvenilir olduğu ildirilmektedir. 4 Çlışmmız, YBMD d RAP ve PKV li olgulrd flöresein njiogrfi (FA), ICG ve optik koherens tomogrfi (OCT) ulgulrını inelemek ve tedvide fotodinmik vey ntinjiogenik ile komine uygulmnın etkinliğini değerlendirmek mıyl sunulmuştur. GEREÇ VE YÖNTEM Retinl njiomtöz prolifersyonlu 7 olgunun 8 gözü ile PKV lı 3 olgunun 3 gözü olmk üzere toplm 10 olgunun 11 gözü çlışm kpsmın lındı. Olgulr tedvi önesi görme keskinliği (ETDRS) ölçümü ve fundus muyenesi ypılrk flöresein ve ICG njiogrfi uygulndı. Optik koherens tomogrfi ile mkul kesitleri lındı. RAP lezyonlrı OCT ve njiogrfideki dh öne tnımlnn ulgulr göre evrelendirildi. 2 Olgulr stndrt TAP protokolüne göre FDT vey FDT+intrvitrel ntinjiogenik (trimsinolon /evizum) uygulndı. Tüm olgulrdn uygulm önesi ilgilendirilmiş onm formu lındı. Intrvitrel trimsinolon 4 mg/ ml, evizum 1.25 mg/0.05 ml dozund steril meliythne koşullrınd, FDT nin 2-7. gününde uygulndı. Enjeksiyon, limustn 3.5 mm geriden lt temporl kdrndn topikl nestezi ile ypıldı. Olgulr 1. ve 7. günde görüldü. Kontroller 1., 3. y ve sonrsınd 3 y rlıklrl ypıldı ve tedvi önesi muyeneleri (Görme keskinliği ölçümü, FA, ICG, OCT) tekrrlndı. Bu muyenelerde intrretinl ödem Evre 1 GK FA- ICG OCT Tedvi Son GK Son OCT Tkip Olgu 1 (Resim1) 2 Retin-retinl nstomoz-hot İntrretinl sıvı+knvm 1 kez FDT 0.3 Fovel kontür 11 y Olgu 2 6 Hot- Suretinl sıvı+intrretinl KNVM 2 kez FDT 6 Evre 2 ye geçiş Fovel kontür 12 y Olgu Hot- İntrretinl KNVM 1 kez FDT 0.25 Fovel kontür 12 y Tlo 1: Evre 1 RAP olgulrının tedvi önesi ve sonrsı görme keskinliği, OCT, FA, ICG ulgulrı. Evre 2 GK FA-ICG OCT Tedvi Son GK Son OCT Tkip Olgu 1 Olgu Olgu Olgu PED+Hot PED+Hot PED+Hot PED Suretinl RAP+PED (Resim 2) PED+Suretinl sıvı PED+İntrretinl sıvı PED+intrretinl sıvı 1 kez FDT+IVTA 1 kez FDT+evizum 1 kez FDT+IVTA 1 kez FDT+evizum 0.2 Fovel kontür 7 y 1 kez FDT 3 kez FDT+IVTA 2 kez FDT+IVTA Evre 3 e geçiş Retinokoroidl nstomoz Evre 3 egeçiş Retinokoroidl nstomoz (Resim3) Fovel kontür 6 y 16 y 12 y 24 y Tlo 2: Evre 2 RAP olgulrının tedvi önesi ve sonrsı görme keskinliği, OCT, FA, ICG ulgulrı.

3 Ret-Vit 2007;15:81-86 Astm ve rk. 83 Olgulr GK FA-ICG OCT Tedvi Son GK Son OCT tkip Olgu 1 Resim4 Perippiller-mküler polipoidl lezyon İntrretinl ödem+polipoidl PED 2 kez FDT 0.25 Fovel kontür 16 y Olgu İzole mküler polipoidl lezyon Suretinl sıvı+polipoidl PED 1 kez FDT 0.7 Fovel kontür 6 y Olgu 3 Resim5 0.2 Perippiller-mküler polipoidl lezyon Büyük PED FDT +evizum 0.2 PED 1y Tlo 3: Polipoidl koroidl vskülopti olgulrının tedvi önesi ve sonrsı görme keskinliği, OCT, FA, ICG ulgulrı. rtışı, PED mevudiyeti ve intrretinl knm tespit edilen gözlerde FDT tekrrlnrk intrvitrel ntinjiogenikle komine edildi. BULGULAR Yedisi RAP (8 göz) ve 3 ü PKV (3 göz) olmk üzere 10 hstnın 11 gözü değerlendirildi. RAP lı 7 olgunun tümü kdın hstlrdn oluşmktydı ve yş ortlmsı 67,8(64-72) idi. 3 gözde evre 1, 5 gözde evre 2 RAP mevuttu. Evre 1(Resim 1-d) oln 3 gözün tedvi önesi ve sonrsı ulgulrı Tlo 1 de çıklnmıştır. Ortlm 1 yıllık tkip sonund, Evre 1 oln 3 gözün 2 sinde görme rttı, 1 inde ynı kldı. Tkip süresinde 2 göze 1, 1 göze 2 kez FDT uygulndı. 2 kez uygulm ypıln gözde evre 1 den evre 2 ye geçiş izlendiği için FDT tekrrlndı. Ank olgud PED olmdığındn komine tedvi ypılmdı. Tkip sonuund 3 gözde de OCT ile değerlendirmede fove kontür oluşumu ile şrılı ntomik sonuç elde edildi (Resim 1e). Evre 2 RAP, 4 olgunun 5 gözünde tespit edildi. Gözlerin tedvi önesi ve sonrsı ulgulrı tlo 2 de gösterilmiştir. Ortlm 13 y (6-24 y) tkip sonuund Evre 2 oln 5 gözün 3 ünde görme zldı, 2 sinde ise rttı. 3 olgunun 4 gözüne FDT+intrvitrel nti VEGF (trimsinolon vey evizum) 2-3 kez tekrrlndı. Tekrr tedvi krrı OCT de intrretinl ödem rtışı ile dirençli yd tekrrlyn PED ulgusunun tesiti ile verildi (Resim 2-d). Tkip süresinde 1 gözde dirençli PED seeiyle tekrr tedvi krrı verildi nk olgu kul etmediğinden ypılmdı. Bu göz ile tekrr tedvi uygulnn 1 gözde evre 2 den 3 e geçiş tespit edildi, OCT de retino koroidl nstomoz izlendi (Resim3). Tedvi önesi OCT de 4 gözde mevut oln PED, gözlerin 3 ünde ytışrk fovel kontür oluşumu izlendi. Retinl njiomtöz prolifersyonlu tüm gözler dikkte lındığınd 8 gözden 4 ünde görme rtışı (%50) 1 inde d e Resim 1: Evre 1 RAP olgusunun;, Flöresein njiogrfisinde hot ve geç evrede sızıntı, ICG njiogrfide hot ve retinretinl nstomoz, d OCT de tedvi önesi intrretinl ödem ve suretinl sıvı görünümü, e FDT sonrsı 11 yd fovel kontür oluşumu.

4 84 Yş Bğlı Mkul Dejeneresnslı Retinl Anjiomtöz Prolifersyon ve Polipoidl Koroidl Vskülopti... d Resim 2: Evre 2 RAP olgusunun; Tedvi önesi OCT de PED ve intrretinl RAP (eyz ok), FDT+İVTA sonrsı 3. yd PED in ytışmsı ve fovel kontür oluşumu, İlk tedvinin 6. yınd tekrr PED oluşumu, d 2. tedvi (komine) sonrsı 1. yd PED in ytışmsı ve fovel kontür oluşumu. Resim 3: Evre 2 den Evre 3 e geçen olgunun OCT sinde seröz PED, mkrokistik ödem ve retinokoroidl nstomoz görünümü (eyz ok). ynı klm (%12.5) ve 3 ünde zlm (%37.5) sptndı. OCT de 6 gözde fovel kontür oluşumu gözlenerek %75 ntomik şrı elde edildi. Polipoidl koroidl vskülopti 3 olgunun 3 gözünde tespit edildi.olgulrın 2 si erkek, 1 i kdın olup, yş ortlmsı 68,4(61-82) idi. 2 gözde perippiller ve mküler (Resim 4-d), 1 gözde izole mküler polpoidl lezyon mevuttu. Olgulrın tedvi önesi ve sonrsı ulgulrı tlo 3 de gösterilmiştir. Polipoidl koroidl vsküloptili 2 gözden irine 2, diğerine 1 kez FDT uygulndı. 6 y ile 16 y tkip süreli 2 gözde görme rtışı ve fovel kontür oluşumu ile şrılı ntomik sonuç lındı. 3. gözde ise yoğun intrretinl knm ve üyük PED vrdı (Resim 5-). Olguy FDT ve intrvitrel evizum uygulndı. Bir ylık tkipte görme ynı kldı ve suretinl knm zldı. TARTIŞMA Yş ğlı mkul dejeneresnsınd retinl njiomtöz prolifersyonlr kötü prognozlu olup genellikle iki trflı görülür. Klinik prognozun kötü olmsının seei hem retinl, hem de koroidl olmk üzere çift kn kımı nedeniyle vsküler ypının yeterine kptılmmsı, sonuçt dirençli sızıntı ve PED ile sıklıkl irlikte olmsıdır. 5 PED genellikle tüm lezyonun %50 sinden fzlsını kplr ve TAP ile VİP çlışm gruplrın dhil edilmeme kriteridir. 4,6 Niolo ve rk. RAP olgulrınd FDT yi intrvitrel trimsinolon ile komine uygulmışlr, PED de ytışm sğlyrk pigment epiteli yırtığı riskinin zldığını ildirmişlerdir. 7 Bu çlışmd, 1 yıllık tkip sonuund olgulrın %40 ınd görme rtışı, %30 und ise görmede zlm sptnmıştır. Çlışmmızd özellikle evre 1 olgulrd FDT uygulnırken, evre 2 olgulrd PED in mevudiyeti ve lezyonun dh üyük olmsı nedeniyle FDT ile intrvitrel trimsinolon/ evizum enjeksiyonu komine edilmiştir. Görme keskinliği sekiz gözden 4 ünde (%50) rtmış, 1 inde ynı klmış (%12.5), 3 ünde ise (%37,5) zlmıştır. Bosi ve rk. PED ile irlikte oln RAP olgulrın FDT uygulmışlr, tkip süresinde ortlm 3.5±0.9 kez tekrr tedvi ile görmede %28.6 ynı klm, %71.5 zlm ve %19 pigment epitel yırtığı ildirmişlerdir. 8 Pigment epitel yırtığı özellikle evre 2 ve 3 olgulrd görülmüştür. Prognozun erken evre 1 olgulrd ve dh küçük lezyonlrd dh iyi, ileri evrelerde ve üyük lezyonlrd ise dh kötü olduğunu vurgulyrk, lezyonun iki trflı seyrinden dolyı erken tnıy dikkt çekilmiştir. Ç-

5 Ret-Vit 2007;15:81-86 Astm ve rk. d 85 Resim 4: PKV li olgunun; Flöresein ve ICG njiogrfisinde polipoidl skküler diltsyon gösteren hiperfloresn lezyonlrı Olgunun tedvi önesi OCT sinde polipoidl lezyon ve intrretinl sıvı görünümü, d FDT sonrsı OCT de fovel kontür oluşumu. lışmmızd, ortlm 1 yıllık tkipte erken evre 1 oln üç gözden 1 ine 2, 2 sine tek sens FDT uygulndı. Görme keskinliği 2 gözde rttı, 1 gözde ynı kldı, gözlerde OCT de fovel kontür oluşrk şrılı ntomik sonuç lındı. Evre 2 oln 4 olgudn 1 i tekrr tedviyi kul etmedi. Kln 3 olgunun 4 gözüne dirençli ödem yd tekrrlyn PED seeiyle 2 ve 3 kez FDT ile intr vitrel ntinjiogenik tedvi uygulndı. 2 gözde evre 3 e ilerleme görüldü. Freund ve rk. çlışmlrınd RAP lezyonunun yüksek kım hızı ve sın ğlı tedvi sonrsı yüksek ornd (%53) ve dirençli PED gelişimi olduğunu ildirerek komine tedvinin ödemi zlttığını, neovskülrizsyond hızlı gerileme ile fonksiyonel olrk görme stilitesi ve rtışı sğldığını ildirmişlerdir.9 Polipoidl koroidl vskülopti sıklıkl erkeklerde (%63) görülür, tek trflıdır (%90) ve çoğunlukl mkul tutulumu (%85) gösterir.10 Olgulrd seröz mkul dekolmnı (%52), sumküler knm (%30) ve retin pigment epitel dejenersyonu (%10) gelişir. Şiddetli gör- Resim 5: İzole mküler PKV li olgunun; Fundus fotoğrfınd üyük suretinl knm ile PED görünümü, -Flöresein ve ICG njiogrfide hiperflöresn polipoidl lezyonlr.

6 86 Yş Bğlı Mkul Dejeneresnslı Retinl Anjiomtöz Prolifersyon ve Polipoidl Koroidl Vskülopti... me kyı PKV de %35, diğer YBMD ğlı KNVM de %53 görüleilir. Bunun seei ise PKV de dh düşük ornd görülen suretinl firovsküler prolifersyonl çıklnmktdır. 10 Çlışmmızd, olgulrımızın 2 si erkek,1 i kdın olup 2 gözde perippiller ve mküler, 1 gözde ise izole mküler lezyon tek trflı olrk tespit edildi. Az syıdki olgulrımızın demogrfik ve klinik özellikleri litertürle uyumlu ulundu. Çlışmmızd PKV li 3 gözden 1 ine 2 kez FDT, 2 sine ise 1 kez FDT / FDT+intrvitrel evizum uygulndı. Tkip süresinde görme rtışı ve stilitesi sğlndı. Tüm gözlerde fovel kontür oluşumu ile şrılı ntomik sonuç elde edildi. Lee ve rkdşlrı PKV olgulrınd FDT sonrsı %89 görme stilitesi ile rtışı ve %78 vsküler olitersyon ile FDT nin etkili ve güvenilir olduğunu ildirmişlerdir. 11 Sonuç olrk, z syıd olgu ve kıs tkip süreli u çlışmd, RAP ve PKV lezyonlrın tedvisinde FDT vey FDT+İntrvitrel ntionjiogenik tedvi etkili ve güvenilir ulunmuştur. Etkinliğin dh kesin değerlendirileilmesi için dh geniş olgu serilerinde, uzun tkip süreli çlışmlr ihtiyç vrdır. Bu lezyonlrın tnısınd OCT ve ICG njiogrfi, tkiplerinde ve özellikle tekrr tedvi krrınd ise OCT yrrlıdır. KAYNAKLAR/REFERENCES 1. Slkter JS, Ynnuzzi LA, Sheider U, et l.: Retinl horoidl nstomoses nd oult horoidl neovsulriztion in AMD. Ophthlmology. 2000;107: Ynnuzzi LA, Negros S, Lid T, Crllho C, et l.: Retinl ngiomtous prolifertion in AMD. Retin. 2001;21: Spide RF, Ynnuzzi LA, Slkter JS, et l.: Indoynine green videongiogrphy of idiopthi polypoidl horoidl vsulopthy. Retin. 1995;15: Vertoporfin in Photodynmi Therpy Study group. PDT of sufovel horoidl neovsulriztion in AMD:two yer results of rndomized linil tril inluding lesions with oult with no lssi horoidl neovsulriztion - vertoporfin in PDT report 2. Am J Ophthlmol. 2001;131: Bsi F, Furino C, Sorgi L, et l.: Photodynmi therpy for retinl ngiomtous prolifertions nd pigment epithelil detehment. Am J Ophthlmol. 2004;138: Tretment of AMD with PDT (TAP) study group vertoporfin therpy for sufovel horoidl neovsulriztion in Age relted mulr degenertion. Three yers results of open lel extension of 2 rndomized linil trils TAP reports. Arh Ophthlmol. 2002;120: Niolo M, Ghiglione D, Li S, et l.: Retinl ngiomtous prolifertion treted y intrvitrel triminolone nd photodynmi therpy with verteporfin. Grefe s Arh Clin Exp Ophthlmol. 2006;244: Bsi F, Prodi MB, Furino C, et l.: Photodynmi therpy with verteporfin for retinl ngiomtous prolifertion.grefe s Arh Clin Exp Ophthlmol. 2006;244: Freund KB, Klis CM, Endi CM, et l.: Sequened omined IVTA nd ICGA guided PDT for RAP. Arh Ophthlmol. 2006;124: Sho K, Tkhoshi K, Ymd H, et l.: Polypoidl horoidl vsulopthy:inidene, demogrphi fetures nd linil hrteristis. Arh Ophthlmol. 2003;121: Lee SC, Seong YS, Kim SS, et l.: Photodynmi therpy with verteporfin for polypoidl horoidl vsulopthy of mul. Ophthlmologi. 2004;218: