Jüvenil Miyasteni Gravis: Üç Olgu Sunumu ve Literatürün Gözden Geçirilmesi h

Transkript

1 e r Ar þ t ý r m Juvenile Mystheni Grvis: A Report of Three Cses nd Literture Review l n i j ri O O i g in Jüvenil Miysteni Grvis: Üç Olgu Sunumu ve Litertürün Gözden Geçirilmesi h c r s Re l Jüvenil Miysteni Grvis / Juvenile Mystheni Grvis Ünsl Yılmz 1, Uluç Yiş 2 1 İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Sğlığı ve Hstlıklrı Eğitim ve Arştırm Hstnesi, 2 Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fkültesi, Çocuk Sğlığı ve Hstlıklrı Anbilim Dlı, Çocuk Nörolojisi Bölümü, İzmir, Türkiye Bu yzının, Hzirn, 2013 trihinde Kpdoky d, düzenlenecek oln 16. Ulusl Çocuk Nörolojisi Kongresi nde sunulmsı plnlnmktdır. Özet Amç: Jüvenil miysteni grvis tüm olgulrın sdece %10-15 ini oluşturur ve puberte öncesi dh d ndirdir. Bu nedenle, özellikle erken yşt bşlyn miysteni grviste, klinik tblo, tnı, tedvi ve prognoz hkkınd yeterli veri yoktur. Erken tnı hstlığın progresyonu ve hytı tehdit edebilen miystenik krizlerin önlenmesi için önemlidir. Asetilkolin reseptörüne krşı gelişen ntikorlrın gösterilmesi tnı için oldukç değerlidir. Anck, yetişkin hstlrın ksine, setilkolin reseptör ntikoru puberte öncesi dönemde hstlrın nck yrısınd pozitif bulunur. Seronegtif hstlrın, benzer klinik tblo gösterebilen konjenitl miysteni grvisten yrılmsı önemlidir. Gereç ve Yöntem: Bu çlışmd, jüvenil miysteni grvisli 3 olgunun, bşvuru bulgulrı, klinik seyri ve 2 yıllık tkip sonuçlrı sunulrk yrıntılı litertür trtışmsı ypılmıştır. Bulgulr: Bşlngıç yşı 3, 4 ve 7 yıldı. Tüm olgulrd ilk belirti gün içinde değişkenlik gösteren pitozisti. Yşlrı dh küçük oln iki olgud, hstlığın bşlngıcınd pozitif sınırın ltınd oln setilkolin reseptör ntikor düzeyi bir yıl sonr yklşık 2 kt rtrk pozitif oldu. Bu 2 hst pridostigmin tedvisine iyi ynıt verdi ve 21 ylık izlem süresince ykınmlrı olmdı. Bşlngıçt setilkolin reseptör ntikor düzeyi yüksek oln diğer olgu, pridostigmin tedvisi ltınd hstlığın 10. yındn sonr jenerlizsyon gösterdi. Prednizolon tedvisine yeterli ynıt göstermeyen hst ztiopirin ve intrvenöz immünoglobulin tedvisine iyi ynıt verdi. Trtışm: Erken çocukluk döneminde bşlyn ve bşlngıçt setilkolin reseptör ntikor düzeyi düşük oln jüvenil miysteni grvis genellikle selim seyirlidir. Belirtilerin bşldığı dönemde negtif oln setilkolin reseptör ntikoru, 1 yıl sonr pozitif bulunbilir. Geç çocukluk döneminde bşlyn ve ntikor düzeyi yüksek oln olgulrd ise klinik seyir dh ğır olup immünosüpresif tedvi gerekebilir. Anhtr Kelimeler Jüvenil Miysteni Grvis; Asetilkolin Reseptör Antikoru; Seronegtif Abstrct Aim: Juvenile mystheni grvis ccounts for 10% to 15% of ll cses nd it is even rrer in prepubertl children. Therefore, limited dt re vilble on its presenttion, dignosis, tretment nd outcome, prticulrly in younger children. Erly dignosis is impertive for delying the progression of the disese, nd prevention nd dequtely mngement of the mysthenic crisis. Presence of cetylcholine receptor ntibodies which occur only in hlf of prepubertl children wih mysteni helps in the dignosis. Seronegtive cses need to be distinguished from congenitl forms which my present with similr symptoms. Mteril nd Method: This rticle presents the initil presenttion, clinicl course, nd 2-yer follow-up results of 3 ptients with juvenile mystheni grvis, nd reviewes the disese in generl nd current tretment modlities. Results: The ges t onset were 3, 4 nd 7 yers. The initil symptom ws fluctuting pitosis in ll cses. Acetylcholine receptor ntibodies were below the upper limit of norml rnge in the younger 2 ptients, nd becme positive t 12th months of follow-up with 2-fold increse. These 2 ptients remined symptom-free with pyridostigmine therpy during the 21-month follow-up period. In the remining ptient who hd high ntibody titers, symptoms progressed to involve other muscle groups t 10th months of follow-up period while receiving pyridostigmine. After lck of response to prednisolone tril, symptoms improved with zthioprine nd monthly intrvenous immunoglobulin therpy. Discussion: Juvenile mystheni grvis in younger children with low cetylcholine receptor ntibody titers follows benign course. Acetylcholine receptor ntibodies which were negtive t onset, my become positive t 1-yer of follow-up. Older children with high ntibody titers t onset follow more ggressive disese course needing immunosuppressive therpy. Keywords Juvenile Mystheni Grvis; Acetylcholine Receptor Antibodies; Seronegtive DOI: /JCAM.2196 Received: Accepted: Printed: J Clin Anl Med 2015;6(4): Corresponding Author: Ünsl Yılmz, İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Sğlığı ve Hstlıklrı Eğitim ve Arştırm Hstnesi, Alsnck, İzmir, Türkiye. T.: F.: GSM: E-Mil: drunslyilmz@yhoo.com Journl of Clinicl nd Anlyticl Medicine Journl of Clinicl nd Anlyticl Medicine 1 473

2 Giriş Miysteni grvis (MG) çocukluk döneminde ndir görülen nöromüsküler ileti bozukluğuyl krkterize heterojen bir grup hstlıktır [1]. Üç frklı tipi vrdır. Otoimmün MG olrk d dlndırıln jüvenil MG (JMG), genetik olrk ytkın çocuklrd, bilinmeyen çevresel fktörlerin tetiklemesiyle orty çıkn, iskelet kslrınd bulunn setilkolin reseptörlerine krşı gelişen ntikorlrın yol çtığı, immün sistem ve komplemnın rol oyndığı otoimmün bir hstlıktır [2,3]. Geçici neontl MG, otoimmün MG li nnelerin bebeklerinde görülen, gebelik sırsınd nnedeki otontikorlrın plsent yoluyl fetus geçmesi ve fetustki setilkolin reseptörlerinin fonksiyonlrını geçici olrk inhibe etmesiyle orty çıkn ve yşmın ilk birkç hftsınd klinik bulgu veren bir hstlıktır [4]. Konjenitl MG, immün rcılı olmyn, değişik mutsyonlr sonucu nöromüsküler geçişin frklı sinptik proteinlerinde orty çıkn ypısl bozukluğun neden olduğu heterojen bir grup hstlıktır[5]. Bşlngıç yş dğılımı, insidns ve prevlnsı coğrfi bölgelere göre değişmektedir. Btı ülkelerinde, yıllık insidnsı milyond 30 olrk bulunmuştur; 20 yş ltınd ise milyond 1-5 olrk hesplnmıştır [6]. Bun krşın Çin, Jpony gibi uzkdoğu ülkelerinde, prevlnsı de 11.8 bulunmuştur ve tüm olgulrın %44.8 i 14 yş y d ltınd bşlmktdır [7,8]. Nöromusküler kvşk ileti bozukluğu sonucu, özellikle ekstroküler, bulbr ve ekstremite kslrınd belirgin, gün içinde dlglnm gösteren, yorulm ile rtn ks güçsüzlüğü hstlığın en önemli bulgusudur [2,3]. Hstlrın %80 inde belirtiler bşldıktn sonrki 2 yıl içinde hstlık mksimum düzeye ulşır [1]. Jüvenil MG de erken tedvi hstlığın progresyonunu önleyebileceği gibi, hytı tehdit edebilen miystenik krizlerin de erken tnınıp uygun bir şekilde tedvi edilmesini sğlr [1]. Anck konjenitl MG de bu tedvilerin fydsı sınırlı olduğu gibi, son plk setilkolinesterz eksikliği gibi bzı tiplerinde klinik kötüleşmeye yol çbilir [1]. Bu nedenle yırıcı tnı önemlidir. Asetilkolin reseptörü (AchR) ve ks özgü kinz (MuSK) krşı ntikorlrın vrlığı, edrophonium geçici ynıt, elektromiyogrfide (EMG) tekrrlyıcı sinir uyrımın dekrementl ynıt, tek lif EMG de şırı jitter ve immünmodültur tedviye ynıt tnıd en sık kullnıln yöntemlerdir [2]. Anck küçük yşlrd EMG ypılmsındki güçlükler ve AchR ntikorunun dh seyrek sptnmsı nedeniyle tnıd zorluklr yşnmktdır. Çocukluk çğınd ndir görülmesi ve tnıd kl gelmemesi nedeniyle, hstlrın çoğund bşlngıç ve klinik seyir oldukç tipik ols bile, belirtilerin bşlmsındn nck 5-7 yıl sonr tnı ln olgulr bildirilmiştir [9]. Bu çlışmd, bşlngıç yşı ve lbortuvr bulgulrı itibrıyl ndir görülen 3 JMG olgu sunumu ile birlikte, JMG için yrıntılı bir litertür trtışmsı ypıldı. Hstlrın ysl velilerinden ydınltılmış onm ve hstne yönetiminden gerekli izin belgesi lındı. Olgu 1 4 yş 7 ylık erkek olgu, 2 ydır sol göz kpğınd düşme ve gözlerde kym ykınmsı ile bşvurdu. Ağrı, huzursuzluk, teş, kusm, dengesiz yürüme y d bşk bir nörolojik ykınmsı yoktu. Göz kpğınd düşme gün içinde dlglnm gösteriyor, özellikle fzl televizyon seyrettiğinde rtıyordu. Öyküsünden, sezeryn-seksiyo ile, 33 gestsyon hftsınd, 1440 gr, ikiz eşi olrk doğduğu, doğum sonrsı solunum güçlüğü ve premtürite nedeniyle 36 gün yenidoğn servisinde yttığı nck ventiltör ihtiycı olmdığı öğrenildi. 7 ylıkken desteksiz oturduğu, 13 ylıkken yürümeye bşldığı, konuşmsının norml zmnd olduğu öğrenildi. Anne bbnın herhngi bir nörolojik y d kronik hstlığı yoktu ve krb değillerdi. Ailede nörolojik hstlık öyküsü yoktu. Fizik bkıd, sğlıklı görünümde, bilinci çık ve koopersyonu tmdı. Klp ve solunum sistem bkısı normldi. Krın plpsyond rhttı ve orgnomegli sptnmdı. Tiroid bkısı normldi. Nörolojik bkıd, nörolojik y d genetik bir hstlığı düşündürecek dismorfik bulgusu yoktu. Mentl durumu yşın uygundu. Göz hreketleri her yöne tmdı. Pupiller norml genişlikteydi ve ışık refleksi normldi. Sğ gözde hfif pitozis vrdı. Zorlu yukrı bkış sırsınd, 1. dkikdn itibren giderek rtn şekilde her iki gözde pitozis gelişti. Diğer yüz ve ekstremite kslrınd güçsüzlük sptnmdı. Diğer sistemik ve nörolojik muyene bulgulrı normldi. Tm kn syımı, sedimentsyon, kretin kinz, kn biyokimysı norml bulundu. Klinik bulgulrl miysteni grvis düşünülen olgud, sğ nslis ksınd tekrrlyn sinir uyrımınd ptolojik dekrement ynıt elde edildi. Asetilkolin reseptör ntikoru 0.4 nmol/l olrk bulundu (lbortuvr referns değeri < 0.25 negtif, sınırd pozitif, >0.4 pozitifti). Anti-MuSK ntikoru negtif bulundu. Beyin ve orbitl mgnetik rezonns görüntülemesi (MRG) normldi. Serbest tiroksin (FT4), troid stimüln hormon (TSH) norml, nti-t ve nti-m ntikorlrı negtif bulundu. Torks MRG normldi. Bu sonuçlrl JMG düşünüldü, nck konjenitl MG dışlnmdığındn olsı nörolojik kötüleşme ihtimline krşı hst ytırılrk günde 4 kez 0.5 mg/kg pridostigmin bşlndı. Üç gün içinde şikyetlerinde belirgin düzelme görüldü ve ytışının 7. gününde şikyetsiz olrk tburcu edildi. İzlemin 1. ve 3. ylrınd kşm stlerinde pitozis rtışı nedeniyle doz kdemeli olrk 1 mg/ kg yükseltildi. İlk testten 12 y sonr bkıln AchR ntikoru 0.7 nmol/l olrk pozitif sptndı. Tedvinin 12. yınd pridostigmin dozu zltılrk, günde 2 kez 0.5 mg/kg/doz ypıldı. Hlen, tedvinin 21. yınd şikyetsiz olrk izlemi devm ediyor. Olgu 2 3 yş 1 ylık kız olgu, 3 gündür sol kpğınd düşme ykınmsıyl bşvurdu. Ağrı, huzursuzluk, teş, kusm, tksi y d bşk bir nörolojik ykınmsı yoktu. Göz kpğınd düşme gün içinde dlglnm gösteriyor, özellikle kşm stlerinde rtıyordu. Öyküsünden, müdhlesiz vjinl yoldn, 39. gebelik hftsınd, 3750 grm olrk doğduğu, doğum sonrsı sorun olmdığı öğrenildi. Psikomotor gelişim yşıtlrıyl uyumluydu. Anne bbnın herhngi bir nörolojik y d kronik hstlığı yoktu ve krb değillerdi. Ailede nörolojik hstlık öyküsü yoktu. Fizik bkıd, sğlıklı görünümde, bilinci çık ve koopersyonu tmdı. Klp ve solunum sistem bkısı normldi. Krın plpsyond rhttı ve orgnomegli sptnmdı. Tiroid bkısı normldi. Nörolojik bkıd, nörolojik y d genetik bir hstlığı düşündürecek dismorfik bulgusu yoktu. Mentl durumu yşın uygundu. Göz hreketleri her yöne tmdı. Pupiller norml genişlikteydi ve ışık refleksi normldi. Sol gözde hfif pitozis vrdı. Zorlu yukrı bkış sırsınd, 1. dkikdn itibren giderek rtn şekilde her iki gözde pitoz gelişti. Diğer yüz ve ekstremite kslrınd güçsüzlük sptnmdı. Diğer sistemik ve nörolojik muye Journl Journl of Clinicl of Clinicl nd Anlyticl nd Anlyticl Medicine Medicine

3 ne bulgulrı normldi. Tm kn syımı, sedimentsyon, kretin kinz, kn biyokimysı norml bulundu. Klinik bulgulrl JMG düşünülen olgud, tekrrlyn sinir uyrımınd ptolojik dekrement ynıt elde edilmedi. Asetilkolin reseptör ntikoru 0.28 nmol/l olrk bulundu. Anti- MuSK ntikoru negtif bulundu. Beyin ve orbitl MRG si normldi. FT4, TSH norml, nti-t ve nti-m ntikorlrı negtif bulundu. Torks MRG normldi. Bu sonuçlrl JMG düşünüldü, nck konjenitl MG dışlnmdığındn olsı nörolojik kötüleşme ihtimline krşı hst ytırılrk günde 4 kez 0.5 mg/kg pridostigmin bşlndı. Üç gün sonr şikyetlerinde belirgin düzelme görüldü ve ytışının 7. gününde şikyetsiz olrk tburcu edildi. İzlemde özellikle kşm stlerinde pitoziste rtış nedeniyle doz kdemeli olrk 1 mg/ kg yükseltildi. İlk testten 1 yıl sonr ypıln AchR ntikoru 0.4 nmol/l bulundu. Tedvinin 1. yılınd pridostigmin dozu zltılrk, günde 2 kez 0.5 mg/kg/doz ypıldı. Tedvinin 22. yınd ykınmsız olrk izlemi devm ediyor. Şekil 1. Asetilkolin reseptör ntikor pozitif hstnın zorlu yukrı bkış sırsınd, 0 ve 1. dkik görüntüleri. Şekil 2. Sol ulnr sinirin 3 Hz repetetif stimülsyonund %10 dn fzl dekrement izlenmektedir. Tblo. Jüvenil miysteni grvis tnısı ln üç olgunun özellikleri Özellikler Olgu 1 Olgu 2 Olgu 3 Bşvuru yşı 4 yıl 7 y 3 yıl 1 y 7 yıl 3 y Tnı yşı 4 yıl 5 y 3 yıl 1 y 5 yıl 9 y Cinsiyet Erkek Kız Erkek Anti-AchR ntikoru ng/l* Bşvurud y sonr Bkılmdı Anti-MuSK ntikoru Negtif Negtif Bkılmdı Timus MRG Norml Norml Norml Tedvi Pridostigmin Pridostigmin Pridostigmin+ prednizolon, z t i o p r i n, IVIG Olgu 3 7 yş 3 ylık erkek olgu, yklşık 1.5 yıldır, özellikle kşm stlerinde, televizyon izlerken rtn, sol gözde dh belirgin olmk üzere her iki göz kpğınd düşme ykınmsıyl bşvurdu. Ağrı, huzursuzluk, teş, kusm, dengesiz yürüme y d bşk bir nörolojik ykınmsı yoktu. Öyküsünden, sezeryn seksiyo ile, midınd, 3150 grm olrk doğduğu, doğum sonrsı sorun olmdığı öğrenildi. Psikomotor gelişim yşıtlrıyl uyumluydu. Anne bbnın herhngi bir nörolojik y d kronik hstlığı yoktu ve krb değillerdi. Ailede nörolojik hstlık öyküsü yoktu. Fizik bkıd, sğlıklı görünümde, bilinci çık ve koopersyonu tmdı. Klp ve solunum sistem bkısı normldi. Krın plpsyond rhttı ve orgnomegli sptnmdı. Tiroid bkısı normldi. Nörolojik bkıd, nörolojik y d genetik bir hstlığı düşündürecek dismorfik bulgusu yoktu. Mentl durumu yşın uygundu. Göz hreketleri her yöne tmdı. Pupiller norml genişlikteydi ve ışık refleksi normldi. Her iki gözde hfif pitozis vrdı. Zorlu yukrı bkış sırsınd, 1. dkikdn itibren giderek rtn şekilde her iki gözde pitozis gelişti. (Şekil 1) Hfif nzone konuşmsı vrdı. Diğer yüz ve ekstremite kslrınd güçsüzlük sptnmdı. Diğer sistemik ve nörolojik muyene bulgulrı normldi. Tm kn syımı, sedimentsyon, kretin kinz, kn biyokimysı norml bulundu. Klinik bulgulrl JMG düşünülen olgud, sol ulnr sinirin 3 Hz repetetif stimülsyonund %10 dn fzl dekrement izlendi (Şekil 2). Asetilkolin reseptör ntikoru 40 nmol/l olrk bulundu. Beyin ve orbitl MRG normldi. FT4, TSH norml, nti-t ve nti-m ntikorlrı negtif bulundu. Torks MRG normldi. Bu sonuçlrl JMG düşünüldü ve günde 4 kez 0.5 mg/kg pridostigmin bşlndı. On gün sonr şikyetlerinde belirgin düzelme görüldü. İzlemde özellikle kşm stlerinde pitoziste rtış nedeniyle doz kdemeli olrk 2 mg/kg yükseltildi. Tedvinin 3. yındn sonr şikyetleri tekrr bşldı. Tedvinin 10. yındn itibren bcklrd güçsüzlük bşldı. 12. yd ks gücü üst ve lt ekstremitelerde proksiml 4/5, distl +4/5 sptndı. Merdiven çıkmkt ve rkdşlrıyl spor fliyetlerinde zorlnıyordu. Pridostigmin tedvisine orl prednizolon eklendi, nck yeterli ynıt görülmedi. Aztioprin ve ylık intrvenöz immünoglobulin tedvisi bşlndı ve hst belirgin fyd gördü. İzlemin 28. yınd, pridostigmin, ztioprin ve ylık intrvenöz immünoglobulin tedvisi devm ediyor (Tblo). Trtışm Jüvenil Miysteni Grvis / Juvenile Mystheni Grvis İzlem süresi 20 y 21 y 13 y Bşvurud klinik Oküler Oküler Oküler Son kontrolde klinik Oküler Oküler Jenerlize AchR, setilkolin reseptörü; MuSK, ks spesifik kretin kinz; MRG, mnyetik rezonns görüntüleme; IVIG, intrvenöz immünoglobulin * Anti-AchR ntikoru lbortuvr referns değerleri: < 0.25 ng/l negtif, ng/l sınırd pozitif, >0.4 ng/l pozitif 3 Journl of Clinicl nd Anlyticl Medicine Journl of Clinicl nd Anlyticl Medicine 475

4 Bu çlışmd, erken yşlrd bşlyn, bşlngıçt lbortuvr incelemelerinin tnıd yeterince fydlı olmdığı, nck setilkolinesterz inhibitör tedvisine ynıt ve 12 y gibi kıs bir sürede negtif oln AchR ntikorlrının rtmsıyl tnının kesinleştiği 3 olgu sunumu ve güncel litertür ile krşılştırmlı trtışmsı ypıldı. Klinik Jüvenil MG genellikle 1 yşındn sonr bşlr ve en sık puberte sonrsı dolesnlrd görülür [1,3]. Genellikle ilk belirti simetrik oftlmoplejiden kynklnn diplopidir ve sıklıkl pitozis eşlik eder. Puberte sonrsı, kızlrd dh sık görülür [3]. Bu dönemde, genellikle oküler kslrd güçsüzlük ile bşlr ve puberte öncesi bşlynlrın ksine, hstlrın %80 inde 2 yıl içinde jenerlize form dönüşür. Özellikle puberte sonrsı bşlynlrd miystenik kriz sık görülür [1 3,10]. Puberte öncesinde ise, en sık 2-4 yşlr rsınd bşlr ve bu dönemde kız ve erkek ornı eşittir. Tutulum sıklıkl oküler kslr ile sınırlıdır ve büyük çocuklr ornl dh hfif bir klinik seyir gösterir [2,10]. Belirtiler gün içinde dlglnm gösterse de, JMG progresif bir hstlıktır ve febril hstlıklr sırsınd tekrrlyn miystenik krizler zmnl solunum kslrınd güçsüzlüğe neden olur ve yoğun bkım desteği gerekebilir [11]. Bizim 3 olgumuzd d belirtiler puberte öncesi bşlmıştı. İki olgu erkek, bir olgu kızdı. Üç ve 4 yşınd tnı ln olgulrd 21 ylık izlem süresince jenerlizsyon görülmezken, 7 yşındki olgud, pridostigmin tedvisi ltınd 10. ydn itibren diğer ks gruplrınd d tutulum görüldü. Jüvenil MG de erken tnı, uygun tedvi ile hstlığın progresyonunun önlenmesi ve hytı tehdit edebilen miystenik krizlerin erken tnınıp uygun bir şekilde tedvi edimesi çısındn önemlidir [12]. Bun krşın tedvilerinin frklı olmsı ve setilkolinesterz inhibitörlerinin bzı konjenitl MG tiplerinde klinik tbloyu kötüleştirebilmesi nedeniyle, JMG nin neontl ve konjenitl formlrdn yrımı önemlidir. Bizim 2 olgumuzd, hstlığın erken yşt bşlmsı ve bşlngıçt lbortuvr testlerinin tnıyı yeterince desteklememesi nedeniyle JMG tnısı kesin değildi. Neontl MG, AchR pozitif MG li nnelerin bebeklerinde %6 sıklıkt görülür [4]. Mternl ntikorlrın temizlenmesiyle belirtiler kybolur. Yşmın ilk 2 gününde, emme zlığı, disfji, güçsüz ğlm, hipotoni ve ndiren solunum güçlüğü ile krkterizedir ve genellikle 2-4 hft kdr sürer. Hstlrımızd nnede MG olmmsı ve belirtilerin 1 yş sonrsı bşlmsı nedeniyle neontl MG düşünülmedi. Anck neontl MG her zmn tipik bir seyir göstermeyebilir ve bulgulr beklenenden uzun süre devm edebilir [13,14]. Çoğunlukl selim bir seyir göstermesine krşın, fetusun mternl AchR ntikorlrı nedeniyle hreket zlığın bğlı rtrogripozis multipleks konjenit gelişebilir [13]. Üç krdeşte, neontl MG sonrsı fokl güçsüzlüğün devm etmesi ile krkterize, fetl setilkolin reseptör inktivsyon sendromu olrk dlndırıln yeni bir klinik tblo tnımlnmıştır [14]. Bu olgulrd nnede yüksek fetl/yetişkin AchR ntikor ornı, çocuklrd d fsiyl dipleji, frengel güçsüzlük, yüksek dmk, ileti tipi işitme kybı ve kriptorşidizm ile krkterize tipik klinik tblo vrdı. Anneye verilen yoğun tedvi nedeniyle 2. ve 3. çocuklrd klinik tblo dh hfifti. Bu nedenle fetl etkilenmeyi zltmk için nnenin mutlk uygun bir şekilde tedvi edilmesi gerekir [14]. Bun krşın, fetl setilkolin reseptörü inktivsyon sendromu semptomtik nnelerin bebeklerinde de görülebilir [13]. Annenin tedvi edilmediği durumlrd, sonrki bebeklerin tmmınd hstlık görülmektedir. Mternl MuSK ntikorlrın bğlı neontl MG ndir de ols bildirilmiştir [15]. Htt bir olgud, nnede tnı neontl MG tnısı konulduktn sonr konulmuştur [15]. Olgulrımızd dismorfik görünüm, eklem kısıtlılığı, nnede MG öyküsü ve nörolojik muyenede MG şüphesi olmdığı için neontl MG dışlndı. Konjenitl MG, özellikle erken bşlngıçlı olgulrd yırıcı tnıd düşünülmelidir [1]. Belirtilerin ilk yşt bşlmsı, dh z diürnl değişim göstermesi, pozitif ile öyküsü ve AchR ve MuSK ntikorlrının negtif olmsıyl JMG ten yrılır [1]. Bun krşın, ilk belirtilerin erişkin dönem dhil her yşt bşldığı tipik olgulr bildirilmiştir. Tnı, öykü, tekrrlyn sinir uyrımınd bileşik ks ksiyon potnsiyelinde düşük mplitüd, ks biyopsisi ve genetik nliz ile konulbilir [5]. Bun krşın, klinik ve genetik olrk çok heterojen bir grup olmsı nedeniyle her hstd kesin tnıy ulşılmybilir [1]. Genetik nlizlerin çoğu nck yurt dışınd rştırm lbotruvrlrınd ypılbilmektedir. Otozoml dominnt klıtıln yvş knl sendromu dışınd, hepsi otozoml resesif klıtım gösterir [1]. Hstlrımızd pridostigmin tedvisine hızlı ynıt olmsı ve 12 y ryl bkıln AchR ntikorlrınd yklşık 2 kt rtış görülmesi nedeniyle konjenitl MG tnısındn uzklşıldı. Tnı Asetilkolin reseptör ntikoru pozitifse tnı hemen hemen kesindir. Anck tüm hstlrd pozitif olmybilir. Erişkinlerde AchR ntikor pozitifliği %90 iken [8], bu orn puberte döneminde %70 e, puberte öncesi çocuklrd d %36-50 ye düşmektedir [8,16,17]. Asetilkolin reseptör ntikoru, jenerlize JMG li çocuklrın %85-90 ınd, izole oküler JMG de ise %50 sinde pozitif bulunur. Önceki çlışmlrl uyumlu olrk, jenerlize tutulumu oln olgumuzd AchR ntikoru çok yüksek değerde bulundu. Diğer iki olgud ise belirtilerin bşlngıç döneminde AchR ntikorlrı sınırd bulunurken, ntikor konsntrsyonund 12 y sonr ortlm 2 kt rtış görüldü. Benzer şekilde hstlık fokl dönemdeyken negtif olup jenerlize form dönüştüğünde AchR ntikoru pozitifleşen olgulr ndir de ols bildirilmiştir [3,11]. Asetilkolin reseptör ntikoru negtif olgulrın %37-70 inde ks özgü kinz (MuSK) ntikoru pozitif sptnmıştır [2,18]. Anti-MusK pozitif MG, erken çocukluk döneminde bile görülebilir [19]. Bizim 2 olgumuzd, AchR düzeyi bşlngıçt sınırd bulunmsı nedeniyle, nti-musk ntikoru bkıldı ve negtif bulundu. AchR ntikoru pozitif çocuklrın ksine, bu grupt timus genellikle normldir ve timom hiç bildirilmemiştir. AchR ntikoru pozitif MG ye ornl, nti-musk pozitif MG de fsiyl güçsüzlük ve belirgin bulbr tutulum nedeniyle dilde trofi ve miystenik krizler dh sık görülür [18]. İmmünomodültur tdviye iyi ynıt vermekle birlikte klinik seyir dh ğır olbilir [18]. Anck uzun dönem prognoz çısındn iki grup rsınd frk görülmemiştir. Seronegtif JMG, AchR ve MuSK ntikoru negtif hstlr için kullnılır. Böyle hstlrd tnı için erişkinlerde belirlenmiş klinik ve EMG kriterler önerilmektedir [20]. Konjenitl MG ile JMG yırımı seronegtif oln bu küçük çocuklrd büyük önem tşır ve oldukç zor olbilir. Yıllr içinde AchR ntikoru pozitifleşebilir ve bu durumd tnı kolylşır. Ağır güçsüzlük tklrınd plzmferez y d intrvenöz immunoglobulin tedvisine ynıt d 4476 Journl Journl of Clinicl of Clinicl nd Anlyticl nd Anlyticl Medicine Medicine

5 JMG tnısını destekler. Tekrrlyn sinir uyrımı ve orbikülris okuli ksınd tek lif EMG tnı için sık kullnıln yöntemlerdir [20]. Anck çocuklrd uygulm zorluğu ve düşük duyrlılık nedeniyle tnı değeri çok yüksek değildir [2,17]. Bizim 3 olgumuzun ikisinde tekrrlyn sinir uyrımınd dekrement ynıt izlenirken, bir olgud norml bulundu. Edrofonium ve neostigmin testinin kolinerjik kriz ypm riski nedeniyle çocuklrd kullnımı sınırlıdır. Bu nedenle seronegtif çocuk hstlrd, konjenitl MG den yrım için öykü ve muyene bulgulrı ile pridostigmin ve immünoterpiye cevp büyük önem tşır. Bildirilen bu riskler nedeniyle hiçbir hstmız edrofonium ve neostigmin testi ypmdık. Tedvi Genel olrk erişkin hstlrd uygulnn tedvi önerileri çocuklrd d uygulnmktdır [2,20]. Genel kbul gören 3 grup tedvi vrdır: setilkolinesterz inhibitörleri, immünmodültur y d immünsüpresif tedviler ve timektomi [2,10,20]. Antikolinesterzlr ks sinir kvşğınd geçişi kolylştırır. İlk bsmk tedvisi olrk, pridostigmin, en sık kullnıln uzun etkili kolinesterz inhibitörüdür [2]. Hfif olgulrd sdece pridostigmin tedvisi yeterli olbilmektedir. Klinik ynıt değişkendir ve geçici olbilir. Otoimmünite üzerine etkisi yoktur. En sık görülen yn etkileri bulntı, kusm, krın ğrısı, ishl, terleme ve ndiren şırı kolinesterz inhibisyonun bğlı güçsüzlükle krktrize kolinerjik krizdir. Orl olrk mg/kg doz olck şekilde bşlnır, hstnın uynık olduğu stlerde 4-6 stte bir tekrrlnır. Doz lımındn sonr dkikd etkisi bşlr ve 3-4 st devm eder. Mksimum günlük dozu 7 mg/kg/gün y d 300 mg/gündür. Pridostigmin depolrizn nöromusküler blokj ypn süksinilkolin, minoglikozid gibi ilçlrın ve bet blokerlerin etkisini rtırbilir. Kortikosteroidler, pridostigminin etkisini zltbilir. Antgonisti tropindir. Doz bğlı, krmp, diyre, hiperslivsyon gibi kolinerjik yn etkiler görülebilir. Yüksek doz kolinerjik krize yol çbilir ve kolinerjik kriz miystenik krizle krışbilir [12]. İki olgumuzd, günde 4 kez 1 mg/kg pridostigmin yeterli oldu. Son olgud mksimum doz çıkmmız krşın 10 y sonr jenerlizsyon bşldı. Kortikosteroidler (prednizon, prednizolon ve metilprednizolon) pridostigmine ile kontrol ltın lınmyn olgulrd seçilecek ilk immünsüpresif tedvidir [12]. Oküler formun, jenerlize form dönüşmesini engellediğine dir knıt yoktur. İmmün sistemin hümorl, hücresel ve nonspesifik bölümlerini inhibe eder [12]. Oküler ve jenerlize JMG olgulrınd etkilidir, nck uzun süreli tedvi yn etkilere yol çmktdır. Kontrollü çlışmlr olmmsın krşın, uzun süreli orl kortikosteroid tedvisinin yetişkin hstlrın %80 inde etkili olduğu bildirilmiştir [2,17]. Bu orn, çocuklrd %10-61 rsınd klmktdır [10,17]. Bun krşın, kolinesterz inhibitör tedvisinin etkisini rtırır. Tedvinin ilk 1-2 hftsınd güçsüzlüğü rtırbilir, htt miystenik krize yol çbilir [17]. Bu riski zltmk için düşük dozd (0.5 mg/kg/gün) bşlyıp hftlık rlrl doz rtrılmlıdır [2]. Kortikosteroidlerin yn etkisini zltmk için ve ğır olgulrd ztiopirin, siklosporin, mikofenolt mofetil, tkrolimus ve siklofosfmid gibi sitotoksik tedviler kullnılbilir [10,20]. Timektomi sonrsı kortikosteroid tedvisinin remisyon ornını etkilemediği bildirilmiştir [7,17]. Jenerlizsyon gösteren hstmız orl Jüvenil Miysteni Grvis / Juvenile Mystheni Grvis prednizolon tedvisinden fyd görmedi. Bunun üzerine bşldığımız ztioprin ve ylık immünoglobulin tedvisinden belirgin fyd gördü. Plzmferez ve intrvenöz immünoglobulin kıs etkili immünomodültör olrk görev ypr. Refrkter olgulrd, kronik immünsüpresyon ynınd, tklr sırsınd plzm değişimi y d intrvenöz immünglobulin kullnılır [12]. B lenfositlere krşı monoklonl ntikor oln rituksimb, diğer immünosüpresif tedvilere cevp vermeyen olgulrd denenebilir [21]. Rituksimb ve yüksek doz siklofosfmid dhil çeşitli immünosüpresif tedvilere cevp vermeyen bir olgud llojenik kemik iliği trnsplntsyonun çok iyi sonuç verdiği bildirilmiştir [22]. Miysteni grvisli çocuklrd timektomi indiksyonlrı, timom, jenerlize nti-achr ntikoru pozitif MG, progresif jenerlize güçsüzlüğün eşlik ettiği oküler MG ve tedviye ynıt vermeyen JMG dir. Seronegtif miysteni, nti-musk ntikoru pozitif miysteni ve izole oküler miystenide timektomi önerilmemektedir [11,12]. Timektomi ypıln çocuklrın çoğund, özellikle puberte sonrsı çocuklrd timus hiperplzisi sptnmıştır [2,10]. Bun krşın, timom ender görülür, nck mlindir [23]. Yetişkin MG hstlrınd sık görülmesine krşın [24], ykın dönemde ypıln bir rştırmd, çocuklrd son 30 yıld sdece 32 timom olgusu bildirilmiştir [23]. Timektomi tedvisinin etkinliğini gösteren kontrollü çlışm olmmsı nedeniyle, timom bulunmyn çocuklrd timektomi tedvisi trtışmlıdır. Ypıln çok syıd çlışmd, AchR pozitif jenerlize ve seronegtif ğır seyreden olgulrd timektominin etkin olduğu bildirilmiştir [2,16,17,24,25]. Jenerlize otoimmün MG hstlrınd, timektomi sonrsı %70 hstd klinik düzelme, %40 hstd d tm remisyon görülmüştür [25]. Bu ornlr, %14-30 olrk bildirilen spontn remisyondn dh yüksektir [2,10]. Ayrıc ilk 12 y içinde ypıln erken timektominin, geç timektomiye göre dh etkin olduğu bildirilmiştir [16]. Bu nedenle AchR pozitif olup jenerlizsyon gösteren olgumuz, timektomi tedvi seçeneği olrk önerildi. Anne-bb diğer tedvi seçeneklerinin sonucunu beklemeyi tercih etti. Erken timektomi, dolesnlrd yetişkinlere göre dh etkin olduğu gösterilmiştir [17]. Jüvenil MG insidnsının düşük olmsı ve konjenitl MG ile krışm olsılığı nedeniyle, puberte öncesi timektomi konusund tecrübeler oldukç sınırlıdır. Bunun ynınd puberte öncesi spontn remisyon şnsı puberte sonrsı JMG bşlynlr göre dh yüksek bulunmuştur. Puberte öncesi çocuklrd spontn remisyon ornı %44 iken, bu orn yş rsınd %22 bulunmuştur [16]. 11 yş ltınd timektominin remisyon ornını değiştirmediği gösterilmiştir [16]. Puberte döneminde bşlyn JMG hstlrınd ise timektomiye cevbın oldukç iyi olduğu görülmüştür [16]. Timektomi, MuSK pozitif ve erken çocukluk dönemi bşlngıçlı olgulrd trtışmlıdır [20]. Erken timektomi sonrsı remisyon gösterenler olgulr, zten spontn remisyon gösterecek hstlr olbilir. Benzer şekilde, geç timektomi olnlr, zten spontn remisyon göstermeyenler yni dirençli olgulr olbilir. Sonuç Erken çocukluk döneminde bşlyn ve bşlngıçt setilkolin reseptör ntikor düzeyi düşük oln jüvenil miysteni grvis genellikle selim seyirlidir. Belirtilerin bşldığı dönemde negtif oln setilkolin reseptör ntikoru, 1 yıl sonr pozitif bulunbilir. Geç çocukluk döneminde bşlyn ve setilkolin reseptör nti- 5 Journl of Clinicl nd Anlyticl Medicine Journl of Clinicl nd Anlyticl Medicine 477

6 kor düzeyi yüksek oln olgulrd klinik seyir dh ğır olup immünsüpresif tedvi gerekebilir. Çıkr Çkışmsı ve Finnsmn Beynı Bu çlışmd çıkr çkışmsı ve finnsmn destek lındığı beyn edilmemiştir. Kynklr 1. Prr JR, Jywnt S. Childhood mystheni: clinicl subtypes nd prcticl mngement. Dev Med Child Neurol 2007;49: Ching LM, Drrs BT, Kng PB. Juvenile mystheni grvis. Muscle Nerve 2009;39(4): Değerliyurt A, Şenbil N, Anlr B. Jüvenil ( otoimmün ) miysteni : klinik özellikler ve tedvi sonuçlrı. Coc Sg Hst Derg 2005; Téllez-Zenteno JF, Hernández-Ronquillo L, Slins V, Estnol B, d Silv O. Mystheni grvis nd pregnncy: clinicl implictions nd neontl outcome. BMC Musculoskelet Disord 2004;5: Engel AG, Ohno K, Sine SM. Congenitl mysthenic syndromes: progress over the pst decde. Muscle Nerve 2003;27(1): McGrogn A, Sneddon S, de Vries CS. The incidence of mystheni grvis: systemtic literture review. Neuroepidemiology 2010;34(3): Hung X, Liu WB, Men LN, Feng HY, Li Y, Luo CM, Qiu L. Clinicl fetures of mystheni grvis in southern Chin: retrospective review of 2,154 cses over 22 yers. Neurol Sci 2013;34(6): Muri H, Ymshit N, Wtnbe M, Nomur Y, Motomur M, Yoshikw H et l. Chrcteristics of mystheni grvis ccording to onset-ge: Jpnese ntionwide survey. J Neurol Sci 2011;305(1-2): Sltık S, Ergüven M, Turgut T, Demirbilek V, Özümüztoprk N. Çocukluk çğınd Miysteni grvis. Turk Ped Ars 2004; Ashrf V V, Tly AB, Veerendrkumr M, Ro S. Mystheni grvis in children: longitudinl study. Act Neurol Scnd 2006;114(2): Vincent A, Plce J, Hilton-Jones D. Mystheni grvis. Lncet 2001;357(9274): Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, Gilhus NE, Hrt IK, Hrms L et l. Guidelines for the tretment of utoimmune neuromusculr trnsmission disorders. Eur J Neurol 2006;13(7): Brueton LA, Huson SM, Cox PM, Shirley I, Thompson EM, Brnes PR et l. Asymptomtic mternl mystheni s cuse of the Pen-Shokeir phenotype. Am J Med Genet 2000;92(1): Oskoui M, Jcobson L, Chung WK, Hddd J, Vincent A, Kufmnn P et l. Fetl cetylcholıne receptor inctivtion syndrome nd mternl mystheni grvis. Neurology 2008;71: O crroll P, Bertorini TE, Jcob G, Mitchell CW, Grff J. Trnsient neontl mystheni grvis in bby born to mother with new-onset nti-muskmedited mystheni grvis. J Clin Neuromuscul Dis 2009;11(2): Andrews PI, Mssey JM, Howrd JF, Snders DB. Rce, sex, nd puberty influence onset, severity, nd outcome in juvenile mystheni grvis. Neurology 1994;44(7): Andrews PI. A tretment lgorithm for utoimmune mystheni grvis in childhood. Ann N Y Acd Sci 1998;841: Oh SJ. Muscle-specific receptor tyrosine kinse ntibody positive mystheni grvis current sttus. J Clin Neurol 2009;5(2): Yilmz S, Gokben S, Serdroglu G, Akcy A. Erly-Onset cquired mystheni grvis secondry to nti-muscle-specific kinse utontibodies. J Child Neurol 2012; doi: / Meriggioli MN, Snders DB. Autoimmune mystheni grvis: emerging clinicl nd biologicl heterogeneity. Lncet Neurol 2009;8(5): Wylm ME, Anderson PM, Kuntz NL, Rodriguez V. Successful tretment of refrctory mystheni grvis using rituximb: peditric cse report. J Peditr 2003;143(5): Strober J, Cown MJ, Horn BN. Allogeneic hemtopoietic cell trnsplnttion for refrctory mystheni grvis. Arch Neurol 2009;66(5): Ling X, Lovell MA, Cpocelli KE et l. Thymom in children: report of 2 cses nd review of the literture. Peditr Dev Pthol 13(3): Cevik AG. Mystheni Grvis with Thymom: Histopthologic exmintion nd rte of compliction fter surgery. J Clin Anl Med 2011;2(2): Trcy MM, McRe W, Millichp JG. Grded response to thymectomy in children with mystheni grvis. J Child Neurol 2009;24(4): How to cite this rticle: Yılmz Ü, Yiş U. Juvenile Mystheni Grvis: A Report of Three Cses nd Literture Review. J Clin Anl Med 2015;6(4): Journl Journl of Clinicl of Clinicl nd Anlyticl nd Anlyticl Medicine Medicine